丁 寧， 金慶國(guó)， 金花子

(延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院，吉林 延吉，133002)

哺乳動(dòng)物早期胚胎凋亡因素的研究進(jìn)展

丁 寧， 金慶國(guó)， 金花子*

(延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院，吉林 延吉，133002)

在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中會(huì)有大量發(fā)育異常的細(xì)胞，清除異常細(xì)胞由細(xì)胞凋亡途徑實(shí)現(xiàn)。胚胎細(xì)胞凋亡會(huì)受諸多因素的影響，人們通過(guò)改善培養(yǎng)條件，降低細(xì)胞凋亡率，但早期胚胎發(fā)育過(guò)程中還是會(huì)受到內(nèi)在和外在因素的影響。現(xiàn)將對(duì)早期胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞凋亡的影響因素進(jìn)行綜述。

胚胎；細(xì)胞凋亡；信號(hào)通路；影響因素

細(xì)胞凋亡用希臘詞“apoptosis”來(lái)表示，是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主、有序性的死亡方式[1]。近些年，細(xì)胞凋亡研究涉及生命科學(xué)的方面比較多，與臨床醫(yī)學(xué)有著密切的聯(lián)系。在免疫學(xué)上，主要從免疫發(fā)育、激活和耐受3個(gè)層面解釋免疫學(xué)與細(xì)胞凋亡的關(guān)系。在抗衰老方面，細(xì)胞衰老可以抑制細(xì)胞凋亡，有報(bào)道稱(chēng)，誘導(dǎo)小鼠及人的成纖維細(xì)胞，衰老細(xì)胞同年輕細(xì)胞相比，不易凋亡。在艾滋病方面，免疫細(xì)胞凋亡與HIV、免疫損傷有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，在感染性疾病方面，細(xì)胞凋亡與病毒、細(xì)菌、肺炎支原體和寄生蟲(chóng)感染有密切關(guān)系。在腫瘤學(xué)方面，細(xì)胞凋亡與腫瘤治療有著息息相關(guān)的聯(lián)系，主要包括腫瘤化療、放療與細(xì)胞凋亡，生物治療與腫瘤細(xì)胞凋亡等。在發(fā)育生物學(xué)方面，細(xì)胞凋亡還扮演一個(gè)比較重要的角色，就是用來(lái)保護(hù)機(jī)體，以免受到有害細(xì)胞的損傷。細(xì)胞凋亡在生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控中的重要事件主要是對(duì)生長(zhǎng)和發(fā)育的調(diào)控，凋亡的控制向有利于機(jī)體正常發(fā)育的方向發(fā)展。所以，細(xì)胞凋亡在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，可以更好的提高妊娠率，減少流產(chǎn)率，可進(jìn)一步提高繁殖效率。

1 細(xì)胞凋亡機(jī)制

細(xì)胞凋亡機(jī)制主要分3個(gè)階段，即細(xì)胞上游誘導(dǎo)階段，細(xì)胞凋亡的下游執(zhí)行階段及細(xì)胞凋亡降解階段[2-4]。結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，在啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序之后，Caspase(又稱(chēng)半胱氨酸蛋白酶)會(huì)發(fā)生一系列蛋白酶進(jìn)行活化反應(yīng)，在活化反應(yīng)發(fā)生后，可以激活核內(nèi)的核酸內(nèi)切酶，與此同時(shí)染色體會(huì)發(fā)生一系列降解反應(yīng)，現(xiàn)在用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞凋亡的Bcl-2家族和Caspase家族比較重要[5-6]。Bcl-2家族成員主要包括抗凋亡和促凋亡成員2大類(lèi)。Caspase家族是細(xì)胞凋亡的下游效應(yīng)分子，包括啟動(dòng)階段和執(zhí)行階段[7-9]。

2 細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路

目前已經(jīng)被證實(shí)的細(xì)胞凋亡通路主要有3種。

1) 死亡受體信號(hào)通路 是由細(xì)胞外死亡信號(hào)激活，死亡信號(hào)由細(xì)胞外死亡配體與膜上相應(yīng)死亡受體結(jié)合而傳遞入細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞內(nèi)部的天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶-2、-8、-10等分子被募集激活，從而產(chǎn)生下游一連串生物學(xué)效應(yīng)[6-7]。死亡受體主要有Fas、TNFR-1、NGFR、DR4和DR5，細(xì)胞死亡的配體主要是通過(guò)死亡受體多聚化起始信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)功能[2]，在死亡受體發(fā)生多聚化后，會(huì)導(dǎo)致接頭蛋白發(fā)生結(jié)合，同時(shí)可以激活Caspase級(jí)聯(lián)。

2) 線(xiàn)粒體通路 線(xiàn)粒體受細(xì)胞代謝水平的限制，在不同組織，不同條件下存在差異，通常分布在細(xì)胞功能旺盛的區(qū)域[10]。線(xiàn)粒體的凋亡途徑的關(guān)鍵分子和結(jié)構(gòu)包括Bcl-2家族、線(xiàn)粒體膜通道和促凋亡物質(zhì)[11-13]。細(xì)胞凋亡過(guò)程中能改變線(xiàn)粒體的主要有3種機(jī)制[1，14-15]：①電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生的破壞；②釋放激發(fā)Caspase家族的蛋白，如細(xì)胞色素C;③直接改變細(xì)胞氧化還原潛能。線(xiàn)粒體功能障礙在細(xì)胞凋亡發(fā)生機(jī)制中起至關(guān)重要的作用[16-17]。

3) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)精細(xì)的膜系統(tǒng)，約占細(xì)胞總膜面積的一半[18-19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)2大類(lèi)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要功能是蛋白質(zhì)的合成、修飾語(yǔ)加工、新生肽鏈的折疊、組裝和運(yùn)輸。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路是通過(guò)Caspase-12和Caspase-3這2個(gè)Caspase家族成員,在細(xì)胞凋亡里起決定性作用[20]。

3 哺乳動(dòng)物早期胚胎的影響因素

哺乳動(dòng)物早期胚胎的發(fā)育是比較復(fù)雜的過(guò)程。在胚胎發(fā)育整個(gè)過(guò)程中，在不同時(shí)期都會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡[21-23]。導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的因素很多，主要有生長(zhǎng)因子、培養(yǎng)環(huán)境的氣體、培養(yǎng)基的成分及其他因素等[23]。

3.1 生長(zhǎng)因子

鄧成國(guó)等文章里[24]，在體外培養(yǎng)時(shí)添加ICF-1(胰島素生長(zhǎng)因子-1)，小鼠囊胚有一定的抗凋亡作用。周娜汝等研究表明,2-細(xì)胞期添加10 ng/mL巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)組的囊胚率顯著低于其他組[25]。王立民等研究表明,在牛卵母細(xì)胞的培養(yǎng)液中添加20 ng/mL IGF-II，囊胚率顯著高于其他組[26]。

雷曉華研究表明[27]，冷凍解凍后的小鼠4-細(xì)胞胚胎培養(yǎng)液中添加10 ng/mL表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的囊胚發(fā)育率及孵化率顯著高于其他組。熊顯榮等的研究表明[28]，對(duì)牛體細(xì)胞核移植胚胎進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果G1.5和G2.5處理組的8-細(xì)胞發(fā)育率好于mSOF組。王立民等研究表明,在牛卵母細(xì)胞的培養(yǎng)液添加中20 ng/mL IGF-II，8-細(xì)胞發(fā)育率高于其他組[26]。

寧國(guó)柱試驗(yàn)結(jié)果表示[29]，添加3種不同濃度生長(zhǎng)因子在無(wú)血清培養(yǎng)基中，可以克服小鼠胚胎2-細(xì)胞發(fā)育阻滯，其中,0.01 ng/mL hNGF-β添加組的囊胚發(fā)育率最高，2-細(xì)胞凋亡率最低。10 ng/mL hNGF-β添加組的4-細(xì)胞和囊胚凋亡比例最低。潘曉靖研究表明[30]，檢測(cè)熱應(yīng)激和褪黑素對(duì)體外培養(yǎng)小鼠早期胚胎的影響結(jié)果，熱應(yīng)激添加褪黑素組比熱應(yīng)激組卵裂到囊胚的早期發(fā)育率和相比均有提高，熱應(yīng)激比常溫組囊胚細(xì)胞數(shù)高，熱應(yīng)激囊胚細(xì)胞數(shù)和凋亡數(shù)低于熱應(yīng)激添加褪黑素組。

3.2 培養(yǎng)環(huán)境氣體

陳秀亮等用5%低氧濃度和20%高氧濃度對(duì)綿羊體外受精胚胎進(jìn)行培養(yǎng)，檢測(cè)胚胎發(fā)育和細(xì)胞凋亡情況。高氧環(huán)境下囊胚細(xì)胞凋亡顯著高于低氧環(huán)境。PCR檢測(cè)相關(guān)凋亡基因結(jié)果均有Bcl-2和Bax基因的表達(dá)，但低氧環(huán)境下Bcl-2基因表達(dá)高于高氧環(huán)境，降低胚胎凋亡。囊胚期的凋亡指數(shù)高氧環(huán)境高于低氧環(huán)境[31]。

3.3 培養(yǎng)系統(tǒng)

萬(wàn)鵬程等[32]利用激光共聚焦顯微鏡和細(xì)胞原位凋亡檢測(cè)技術(shù)，判斷不同培養(yǎng)液(SOF和CR1兩種培養(yǎng)系統(tǒng))對(duì)綿羊體外受精胚胎凋亡影響的結(jié)果,CR1培養(yǎng)系統(tǒng)顯著增加了綿羊體外胚胎的凋亡。由此可知，CR1能夠支持綿羊體外受精胚胎的發(fā)育, 但 SOF 培養(yǎng)液更適合綿羊體外胚胎的發(fā)育。

3.4 環(huán)境因素

張海英在文章中提到動(dòng)物在養(yǎng)殖場(chǎng)會(huì)受很多外界環(huán)境因素的影響[33]，例如，含氯工業(yè)產(chǎn)品的雜質(zhì)、垃圾焚燒、汽車(chē)尾氣排放和殺蟲(chóng)劑，這些因素會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或者導(dǎo)致胚胎發(fā)育畸形。還有高溫也可以導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常。因?yàn)楦邷乜梢援a(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，可以破壞線(xiàn)粒體，釋放細(xì)胞色素C，可以引起一系列的Caspase酶的激活，而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3.5 其他

林琨的文章結(jié)論中提到高糖環(huán)境對(duì)小鼠早期著床前胚胎具有毒害作用[34]。高血糖誘發(fā)小鼠胚胎細(xì)胞凋亡主要通過(guò)Caspase-3途徑。Bcl-2可以直接拮抗Bax的重點(diǎn)抗凋亡因子，Bcl-2和Bax的比例決定凋亡趨勢(shì)。吳珊珊的試驗(yàn)結(jié)果表明[35]，10-3mol褪黑素對(duì)小鼠2-細(xì)胞發(fā)育成囊胚的比率最低，隨著褪黑素濃度的增加，小鼠胚胎發(fā)育會(huì)受到阻滯。維生素A酸(RA)可以誘導(dǎo)小鼠體外培養(yǎng)囊胚內(nèi)細(xì)胞群(ICE)和滋養(yǎng)層(TE)細(xì)胞凋亡，增加RA濃度，細(xì)胞凋亡現(xiàn)象會(huì)增強(qiáng)。熊彥娥的試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，RA可以誘導(dǎo)小鼠囊胚ICM和TE細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目減少，妊娠早期流產(chǎn)或影響胚胎質(zhì)量[36]。

熊彥娥試驗(yàn)結(jié)果表明[37],空白組、維甲酸低劑量和高劑量試驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)小鼠囊胚均存在細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。維甲酸能誘導(dǎo)小鼠囊胚內(nèi)細(xì)胞群和滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。羅曉敏在采用不同濃度的葡萄糖對(duì)小鼠胚胎進(jìn)行體外培養(yǎng)時(shí)[38]，在15.56和25.56 mmol/L濃度下，細(xì)胞總數(shù)和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞數(shù)有明顯減少，說(shuō)明囊胚階段會(huì)產(chǎn)生凋亡。呂和在綿羊卵母細(xì)胞成熟液中添加不同濃度褪黑素[39]，體外培養(yǎng)24 h后，3個(gè)試驗(yàn)組囊胚凋亡指數(shù)顯著低于空白組。舒建洪研究表明，在牛胚胎培養(yǎng)液中添加不同濃度β-巰基乙醇(β-ME)[40]。0.1 mmol/L可以顯著提高囊胚發(fā)育水平。李政達(dá)試驗(yàn)結(jié)果表明，添加?；切苊撗跄懰崤囵B(yǎng)胚胎可以提高囊胚發(fā)育率和囊胚細(xì)胞數(shù)，降低細(xì)胞凋亡率[41]。雷曉華[27]采用兩步平衡快速冷凍法對(duì)小鼠2-細(xì)胞期胚胎進(jìn)行冷凍結(jié)果表明，冷凍解凍后胚胎4-細(xì)胞發(fā)育率和囊胚發(fā)育率添加1,2丙二醇(PROH)冷凍保護(hù)劑組顯著高于乙二醇(ETG)組。2-細(xì)胞胚胎冷凍解凍后，發(fā)生損傷主要是線(xiàn)粒體受損而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

李瑞文的研究表明[42]，體外培養(yǎng)牛胚胎可以單獨(dú)添加維生素C、維生素E和聯(lián)合添加C和維生素E。添加高濃度維生素C可以降低囊胚細(xì)胞凋亡率、壞死率。添加不同劑量的維生素E，其囊胚細(xì)胞凋亡率、壞死率都有不同程度的降低。在培養(yǎng)液中添加維生素E和維生素C，可以降低胚胎細(xì)胞凋亡率和壞死率。在TCM-199單獨(dú)添加100 μmol /L 維生素E可以降低囊胚細(xì)胞凋亡率。在TCM-199中添加200 μmol/L 維生素C，可以降低囊胚凋亡率。唐軍旺研究表明[43]，在體外培養(yǎng)水牛胚胎過(guò)程中，單獨(dú)添加維生素C、維生素E和將維生素C和維生素E聯(lián)合添加，檢測(cè)水牛早期囊胚發(fā)育率，單獨(dú)添加維生素E，囊胚細(xì)胞凋亡率和壞死率降低，維生素C和維生素E聯(lián)合組囊胚細(xì)胞凋亡率和壞死率降低。對(duì)胚胎質(zhì)量提高有一定促進(jìn)作用，周瑞年等研究表明[44]，添加維生素E可明顯提高人胚胎擴(kuò)張囊胚和孵化率，降低人胚胎凋亡率。

4 展望

目前，在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，動(dòng)物的胚胎難免會(huì)受到一些內(nèi)在和外在因素的影響，導(dǎo)致胚胎不能適應(yīng)內(nèi)在和外界的環(huán)境變化，動(dòng)物胚胎自身會(huì)產(chǎn)生一系列的適應(yīng)反應(yīng)過(guò)程，這樣就會(huì)引起部分胚胎細(xì)胞發(fā)生凋亡，特別是在動(dòng)物克隆技術(shù)、T細(xì)胞免疫激活、動(dòng)物胚胎移植和人工受精，內(nèi)在和外在環(huán)境因素都會(huì)對(duì)動(dòng)物胚胎產(chǎn)生巨大的影響，最終可能導(dǎo)致胚胎死亡。研究哺乳早期胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞凋亡的影響因素，是為了更好的把控內(nèi)在和外在環(huán)境的條件，降低胚胎的凋亡率，提高胚胎的質(zhì)量，提高動(dòng)物的繁殖效率，對(duì)種畜擴(kuò)繁生產(chǎn)實(shí)踐具有重要的意義。

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The research progress on apoptotic factors in early mammal embryo development

DING Ning， JIN Qingguo， JIN Huazi*

(AgriculturalCollegeofYanbianUniversity,YanjiJilin133002,China)

A large number of abnormal cells appear during early embryo development. Usually, the abnormal cells are removed through apoptotic pathways. Many factors may affect the apoptosis in embryonic cells, such as, the apoptosis rate was reduced by changing the culture conditions. However, the early embryo development is affected by both internal and external factors. We review the influencing factors of apoptosis during the early embryo development.

embryo；apoptosis；signal pathway；influencing factors

2017-04-10 基金項(xiàng)目：教外司留(2012)1707

丁寧(1993—),女， 吉林輝南人，在讀碩士，研究方向?yàn)閯?dòng)物繁殖與生物技術(shù)。金花子為通信作者，

E-mail:hzjin@ybu.edu.cn

1004-7999(2017)02-0089-05

10.13478/j.cnki.jasyu.2017.02.015

S852.1

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