薛桂各，李勝澤，劉健

·綜 述·

宮頸癌放療增敏的研究進展

薛桂各，李勝澤，劉健

宮頸腫瘤； 放射療法； 放療敏感性； 綜述

據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，子宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，在女性惡性腫瘤中其發(fā)病率居第二位，其死亡率在發(fā)展中國家排列第三[1]。早期宮頸癌主要采用手術(shù)治療，中晚期宮頸癌則采用盆腔外照射+腔內(nèi)近距離放療治療，或同時采用順鉑聯(lián)合放療[2]。影響腫瘤放療療效的因素很多，從臨床病理因素來講，患者病理類型、組織分化程度、臨床分期( FIGO2009臨床分期標(biāo)準(zhǔn))、患者血紅蛋白水平的等，均可影響放療效果。從腫瘤組織本身來講，癌細(xì)胞對射線的敏感性是影響放療效果的重要因素，如腫瘤組織中乏氧細(xì)胞的存在，組織對放射損傷的修復(fù)能力，細(xì)胞周期的不同時相等因素。從不同的機制角度出發(fā)，臨床醫(yī)生在進行宮頸癌放療同時進行藥物或其他治療措施的干預(yù)，以期提高放療療效。本文將結(jié)合國內(nèi)外宮頸癌放療增敏方面的研究現(xiàn)狀作一總結(jié)。

1 作用于細(xì)胞周期的化療藥物增敏

細(xì)胞周期是決定細(xì)胞對射線敏感程度的關(guān)鍵因素[3]。細(xì)胞所處的分裂周期不同，對放射線的敏感性不同。通過研究比較顯示，最為敏感的是處在 M 期和 G2 后期的細(xì)胞，而處于S期和G0期的細(xì)胞則對放射比較抗拒。

1.1 順鉑 順鉑聯(lián)合放療在臨床治療中應(yīng)用比較多，且臨床療效被廣泛證實。其作用機制一是通過與細(xì)胞內(nèi)的親核基團結(jié)合，干擾DNA 的復(fù)制，影響細(xì)胞分裂周期[4]，增加細(xì)胞對放療的敏感度；二是可以阻礙細(xì)胞對射線引起的損傷后的自我修復(fù)過程。Meng等通過對2 130名接受順鉑聯(lián)合同步放療的患者進行Meta分析，得出:順鉑聯(lián)合同步放療療效比單純放療療效佳，可作為中晚期宮頸癌患者的一線治療方案。

1.2 奈達(dá)鉑 奈達(dá)鉑屬第二代鉑類抗癌藥，其作用機制與順鉑類似。Yuang等[5]的一項研究中，通過選取30名Ⅱa-Ⅲb之間間的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，在接受放療的同時每周予以奈達(dá)鉑同步化療(30 mg/ m2),每周1次，共6周)，有24例完成了此治療方案并療效評估。平均隨訪時間為36個月(23～39),其中23例(95.8%)達(dá)到CR(完全緩解)，1例達(dá)到(4.2%)(部分反應(yīng))，治療有效率達(dá)100%。由此可以得出，奈達(dá)鉑聯(lián)合放療對于中晚期宮頸鱗狀癌患者是有效的，且患者對此方案引起的不同程度的毒副反應(yīng)均可耐受。

1.3 紫杉醇 紫杉醇是一種抗微管藥物，通過阻斷細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，并且使細(xì)胞保持在G2期和 M 期，而發(fā)揮增敏放療的功效[4]。另外，研究顯示紫杉醇脂質(zhì)體不僅能夠降低血清SCCA 水平，且有利于免疫系統(tǒng)功能的重建，提高患者的免疫力[6]。

2 靶向藥物增敏

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究進步，分子靶向藥物在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的研究越來越多，已成為繼手術(shù)、放療、化療后，治療惡性腫瘤手段的又一研究熱點。常見的分子靶向藥物分為血管生成抑制劑(VEGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)抑制劑、PARP抑制劑、蛋白酶體抑制劑等。其中，VEGF因與宮頸癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后聯(lián)系緊密，成為當(dāng)前研究較為熱門的藥物一。在2016年發(fā)布的NCCN宮頸癌臨床實踐指南中已經(jīng)明確指出，貝伐單抗可作為一線方案應(yīng)用于宮頸癌的治療中，其作用機制是通過識別、中和VEGF的相關(guān)亞型，阻止與其受體結(jié)合，進而抑制腫瘤組織內(nèi)血管的生成來發(fā)揮抗腫瘤作用。印賢琴等[7]的研究顯示：通過設(shè)置貝伐單抗聯(lián)合放化療組合單純放化療組，比較兩者在治療有效率、中位生存期及再次獲得手術(shù)機會等方面的差異，得出貝伐單抗聯(lián)合放化療治療中晚期宮頸癌的有效率優(yōu)于單純放化療。但與單獨放化療相比，貝伐單抗血栓栓塞事件、高血壓發(fā)病率、胃腸瘺等風(fēng)險增加[8]，且由于貝伐單抗費用較高，故就目前形勢來看，貝伐單抗聯(lián)合放化療難以成為應(yīng)用于臨床上廣泛應(yīng)用的治療方案[9]。

3 針對乏氧細(xì)胞增敏

3.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1) 由于惡性腫瘤的快速增殖特性，腫瘤內(nèi)需氧與供氧失衡，導(dǎo)致實體瘤中乏氧細(xì)胞的含量可達(dá)50%～60%[10]，與正常組織相比，乏氧細(xì)胞對射線的敏感度明顯降低，是導(dǎo)致腫瘤放療失敗的主要原因[11]。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一種介導(dǎo)機體對缺氧環(huán)境產(chǎn)生應(yīng)答、使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境的重要轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1的表達(dá)可促進腫瘤血管生成、增強腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移力和侵襲力[12]，同時還可增加腫瘤組織對放化療的抵抗力。另外，研究顯示：P53蛋白是一種與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白，P53通過使受損的細(xì)胞生長停滯在G1期，促進細(xì)胞的凋亡[13]；HIF-1α可對抗P53的作用抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞的放射敏感度降低[14]。所以理論上運用HIF-1α抑制劑抑制腫瘤組織內(nèi)HIF-1α的表達(dá)，干擾其在細(xì)胞的能量代謝和組織內(nèi)血管生成等方面的作用，降低腫瘤細(xì)胞侵襲力以及對放化療的抵抗力，提高治療的有效率，延緩腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，進而提高癌癥患者的生存率因四氫姜黃素(Tetrahydrocurcumin THC)是姜黃素的代謝產(chǎn)物,它通過作用于HIF-1α及血管內(nèi)皮生長因子，抑制腫瘤血管生成。Yoysungnoen[15]等通過向裸鼠口服或注射THC(30 d)的實驗證明，THC可使HIF-1-α,VEGF表達(dá)下調(diào)，對腫瘤血管生成有抑制作用。THC在未來癌癥治療的研究中可能會成為熱點之一。

3.2 熱療 熱療是在手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療之后出現(xiàn)的又一新的一種輔助治療方式。有研究發(fā)現(xiàn)，正常組織細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞間的熱敏性不同[16]，通過提高組織的溫度至40～45℃，可有效殺死腫瘤細(xì)胞而對正常組織不產(chǎn)生損傷作用。其作用機制在于，通過熱療，使局部組織溫度升高，腫瘤局部的血管擴張，血流量增加，腫瘤細(xì)胞組織的乏氧狀態(tài)得以改善[17]。另一方面，熱療本身也可通過導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性、改變酶復(fù)合物阻止細(xì)胞損傷的修復(fù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。此外通過影響化療藥物的分布，增加化療療效。自20世紀(jì)90年代起，荷蘭就已經(jīng)將熱療結(jié)合放療用于晚期宮頸癌的臨床治療中，且根據(jù)長時間的隨訪顯示，熱療聯(lián)合同步放化療可增加腫瘤局部控制率和生存率。Heijkoop等[19]研究新輔助化療結(jié)合放療及熱療同步治療進展期宮頸癌，完全緩解率為81.4%(35/43)，表明該治療方案療效明確，且毒副作用無明顯增加。雷金華等[20]通過對比放化療與熱療聯(lián)合放化療治療宮頸癌的近期療效得出，后者完全緩解率為63．3%(19/30)，明顯高于前者的40．0%(12/30)，有效率為86．7%(26/30)，也明顯高于前者的70．0%(21/30)。此研究表明熱療聯(lián)合放、化療治療宮頸癌近期療效、有效率都優(yōu)于放化療聯(lián)合治療。秦曉玲等[21]的研究表明，深部熱療特別對于巨塊型(腫瘤直徑大于4 cm)宮頸癌，更能有效的縮小腫塊，增強放療的近期療效，而毒副反應(yīng)方面無明顯差別。

4 中藥增敏

傳統(tǒng)的化療方案有時會出現(xiàn)嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗，因此,開發(fā)一種基于天然產(chǎn)物的、安全的治療模式將是一個非?？尚械倪x擇。中醫(yī)認(rèn)為，放射治療即電離輻射，能灼傷津氣，使氣虛則陰虧，降低了機體的免疫能力，而機體免疫力的下降直接影響到放療的效果。因此，臨床放療過程中并用人參等固本扶正中藥，能夠使機體的正氣得到鞏固，使免疫能力得到提高，促進清除腫瘤細(xì)胞，從而增強放療效果。

姜黃素是姜科植物的根莖，有活血之功效，虞艷霞等[22]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可減弱Survivin，NF-kB的表達(dá)，進而促進G2/M 期細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。另外，姜黃素還可以通過促進p-p53和p-H2A的易位，誘導(dǎo)的DNA損傷、染色質(zhì)凝結(jié)進而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[23]。槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，它通過抑制存在于宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的HPA mRN的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的生長。Luo 等[24]對青蒿素的衍生物青蒿琥酯的研究表明其通過對G2期調(diào)控關(guān)鍵因子周期蛋白B1，Weel蛋白的調(diào)節(jié)，發(fā)揮放射增敏作用。盡管目前對于中藥增敏作用機制的研究尚不全面,但隨著研究的進一步發(fā)展, 中藥治療必定會為治療腫瘤開辟新的途徑。

5 納米材料增敏

近年來，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米技術(shù)廣泛應(yīng)用于化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域；納米粒子也被用于癌癥的靶向照射和放療增敏等研究中。目前研究的納米粒子有貴金屬納米粒子和藥物納米粒子。

5.1 金屬納米材料 研究認(rèn)為納米金的作用機制在于納米金顆粒在吸收了放射線能量后表面會產(chǎn)生光電子和俄歇電子，這些自由電子可引起水分子的電離并產(chǎn)生大量的自由基，且自由基可引起DNA斷裂、堿基破壞進而導(dǎo)致DNA損傷，從而提高了射線對靶細(xì)胞的殺傷作用[25]。納米金在放射治療中效果的因素受其粒子大小、濃度及表面修飾的影響，研究表明粒徑在0～30 nm的納米金[26]、納米金顆粒濃度越高[27]，納米金發(fā)揮其增敏放療的效果就越好。

5.2 藥物納米材料 除金屬納米粒子外，將具備放療增敏作用的藥劑，如紫杉醇、姜黃素[28]、槲皮素等藥物制備成納米粒子后，其增敏作用大大增強。隨著納米技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)的進步，納米材料應(yīng)用于腫瘤的治療將成為可能，但應(yīng)如何具體的將這項技術(shù)運用于腫瘤的臨床治療及其作用機制，仍需要大量的實驗與臨床研究。

6 展望

目前放射治療適用于各期子宮頸癌，但主要應(yīng)用于ⅡB期及其以上的中晚期宮頸癌。盡管放射治療應(yīng)用于腫瘤治療已有上百年歷史，但針對放療增敏的研究目前才剛剛開始。作為放療增敏劑，一要具有提高腫瘤細(xì)胞對射線的敏感度、提高治療效果的功能；二也要考慮到因此可能增加的毒副反應(yīng)及臨床可行性。以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已經(jīng)得到國內(nèi)外學(xué)者的研究證實，并廣泛應(yīng)用于臨床。貝伐單抗聯(lián)合化療方案在宮頸癌治療中的使用已被證明安全有效，可明顯的改善中晚期宮頸癌患者的總生存期，盡管會增加毒性反應(yīng)率但不會損害患者的生活質(zhì)量。聯(lián)合應(yīng)用中藥輔助化療增敏放療從理論上而言可能較單純應(yīng)用西藥更具有優(yōu)勢，熱療聯(lián)合放療可能更有效的克服乏氧細(xì)胞引起的放射抗拒性。但在納米材料增敏劑、靶向藥物治療等方面，大部分的研究還都處于實驗室研究階段，仍需要進行大量的臨床研究與實驗驗證。

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蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，安徽 蚌埠 233000

薛桂各(1990-)，女，在讀研究生。

李勝澤，男，主任醫(yī)師，E-mail:byfylsz@163.com.

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.04.057

R 737.33

A

1008-7044(2017)04-0504-03

2017-02-15)