王藝靜 常志偉 秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052)

晚期食管癌分子靶向治療研究進展

王藝靜 常志偉 秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052)

晚期食管癌；分子靶向治療；進展

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，預后較差。盡管近年來以外科手術、化療及放射治療為主的綜合治療已經(jīng)取得一定進展，但這些手段并未顯著延長患者的生存期，食管癌患者5年生存率仍舊徘徊在20%左右[1]。與早中期食管癌患者相比，晚期食管癌患者生存質(zhì)量較差。因此，對晚期食管癌患者的治療以控制腫瘤負荷，最終實現(xiàn)改善癥狀、延長患者生存期為首要目的。與其他傳統(tǒng)惡性腫瘤治療手段相比，分子靶向治療作用于腫瘤特定靶點，具有特異性強、副作用小的優(yōu)勢。隨著精準醫(yī)療時代的到來，分子靶向治療逐漸成為惡性腫瘤治療領域研究的熱點。越來越多的研究證實，分子靶向治療是晚期食管癌的一種有效治療手段。目前，針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分子靶點的靶向治療藥物在晚期食管癌治療中已取得一定療效。本文就晚期食管癌分子靶向治療的研究進展展開綜述。

1 EGFR為靶點的藥物在食管癌治療中的研究進展

EGFR的活化可引發(fā)一系列細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的激活，如Ras/Raf/MAPK和PI3K/Akt通路，進而介導癌細胞的增殖和凋亡，在腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用[2]。Wang等[3]報道，30%～90%的食管癌患者存在EGFR過表達。

1.1 抗EGFR單克隆抗體 目前抗EGFR單克隆抗體主要包括西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。

1.1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種IgG1型的單克隆抗體，被批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單藥治療或聯(lián)合化療，同時也可應用于頭頸部腫瘤及非小細胞肺癌的治療中[4]。目前，已有多項臨床研究證實了其在食管癌治療方面的安全性和有效性。Tian等[5]應用西妥昔單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療29例接受順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶一線化療失敗的晚期食管癌患者，并對其療效進行評價。結(jié)果顯示，部分緩解12例(41.4%)，穩(wěn)定10例(34.5%)，進展7例(24.1%)；中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)為4.5個月，中位總生存期(median overall survival，mOS)為9.4個月；24例出現(xiàn)皮疹，無1例出現(xiàn)4級毒性反應。此結(jié)果表明，西妥昔單抗聯(lián)合培美曲塞用于晚期食管癌的二線治療是有效的，且患者耐受性良好。一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究評估了西妥昔單抗聯(lián)合IF方案(伊立替康、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)用于胃食管結(jié)合部腺癌一線治療的安全性和有效性，共入組49例患者。3、4級毒性反應發(fā)生率最高的為腹瀉(15%)、皮膚毒性(14%)；其中48 例可評價患者的總緩解率(overall response rate，ORR)為46%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為79%；mPFS和總生存期(overall survival，OS)分別為9.0、16.5個月。研究者認為西妥昔單抗聯(lián)合IF方案作為胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療方案有效性好，安全性高[6]。

1.1.2 帕尼單抗 帕尼單抗是一種人源化單克隆IgG2抗體，對EGFR具有高度親和性。經(jīng)典的Ⅲ期試驗REAL3評估了帕尼單抗用于轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌的治療效果和安全性。該試驗入組患者553例，其中278例接受mEOC方案聯(lián)合帕尼單抗(9 mg/kg，d1)聯(lián)合mEOC方案(奧沙利鉑100 mg/m2，d1；卡培他濱1 000 mg/m2，d1～21；表柔比星50 mg/m2，d1)；275例接受EOC方案(奧沙利鉑130 mg/m2，d1；卡培他濱1 250 mg/m2，d1～21；表柔比星50 mg/m2，d1)作為對照。結(jié)果顯示：，EOC方案化療組與mEOC方案聯(lián)合帕尼單抗組mPFS、mOS、ORR分別為7.6個月比6.0個月(P=0.068)、11.3個月比8.8個月(P=0.013)、42%比46%(P=0.42)。研究者認為在未經(jīng)選擇的食管癌患者中，mEOC方案聯(lián)合帕尼單抗不能使患者獲益[7]。該研究出現(xiàn)陰性結(jié)果可能與聯(lián)合化療劑量偏低有關，可適當增加聯(lián)合化療劑量以進一步研究。

1.1.3 尼妥珠單抗 尼妥珠單抗為人源化的IgG1單克隆抗體。有研究表明，尼妥珠單抗可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)及補體依賴的細胞毒作用(complement dependent cytotoxicity, CDC)等免疫學效應來消滅腫瘤細胞，且在一定程度上能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。Lu等[9]報道了一個前瞻性、單臂、開放的Ⅱ期研究，探討了尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇/順鉑化療作為一線治療方案在晚期食管鱗癌中的療效。該研究納入56例患者，其中局部晚期患者29例，轉(zhuǎn)移性食管癌患者27例。結(jié)果顯示：ORR為51.8%，DCR為92.9%；轉(zhuǎn)移性食管癌患者mOS為14.0個月(95%CI：6.8～21.2個月)，mPFS為23個月(95%CI：9.0～37.1個月)。研究者認為尼妥珠單抗聯(lián)合標準的紫杉醇/順鉑化療方案有一定臨床療效，該方案可作為晚期食管鱗癌患者的一線治療方案在臨床推廣。Wang等[10]對66例使用過尼妥珠單抗聯(lián)合放化療或聯(lián)合放療的食管鱗癌患者進行回顧性分析。應用尼妥珠劑量超過1 200 mg的患者為高劑量組。其中55例為低劑量，11例為高劑量。低劑量組和高劑量組的1、2、5 a總生存率分別為66.9%、50.0%、31.5%和80.0%、90.0%、66.7%(P=0.04)。兩組最常見的毒性反應為白細胞減少，高劑量組及低劑量組發(fā)生率分別為45.0%、25.0%。食管炎、肺炎/支氣管炎、惡心/嘔吐、血小板減少、貧血在兩組中的發(fā)生率均小于10.0%。研究者認為，在安全范圍內(nèi)高劑量尼妥珠單抗可以提高食管鱗癌患者生存期。尼妥珠單抗還可通過上調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factors-IGF-binding proteins-3，IGFBP-3)來增加食管鱗癌對放療的敏感性[11]。Liang等[12]報告了一項多中心Ⅱ期臨床試驗，分析了42例Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期食管鱗癌患者應用尼妥珠單抗聯(lián)合放療的有效性及安全性。該試驗結(jié)果顯示中位生存時間(median survival time，MST)為14個月，2 a和3 a的總生存率(overall survival rate，OSR)為33.3%、26.2%，mPFS為10個月，3級毒性發(fā)生率為21.4%，無4級毒性反應發(fā)生?；谏鲜鲅芯?，可以認為尼妥珠單抗聯(lián)合化療或放療是針對晚期食管鱗癌患者安全有效的治療手段。

1.1.4 馬妥珠單抗 馬妥珠單抗為人源化EGFR單抗，同樣也具有介導ADCC作用。一項隨機、多中心Ⅱ期臨床研究，共納入72例轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌患者，其中35例接受ECX方案(表阿霉素50 mg/m2，靜脈點滴，d1；順鉑60 mg/m2，靜脈點滴，d1；卡培他濱1 250 mg/m2，口服，d1～21)聯(lián)合馬妥珠單抗(800 mg，靜脈點滴，每周1次)，36例接受相同用量的單純ECX方案。該研究主要終點為OR，次要終點為PFS、OS。研究顯示，聯(lián)合馬妥珠單抗組與單純化療組相比，OR(31.0%比58.0%，P=0.994)，mPFS(4.8個月比7.1個月，P=0.678)，mOS(9.4 個月比12.2個月，P=0.945)，各項指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此項研究表明，馬妥珠單抗的聯(lián)合使用并未使晚期食管腺癌患者生存獲益[13]。目前關于馬妥珠單抗的報道依然較有限，期待未來與其他方案聯(lián)用的相關研究。

1.2 TKIs在食管癌的治療進展 吉非替尼、厄洛替尼均為小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶磷酸化及下游信號轉(zhuǎn)導達到抗腫瘤作用，已被批準用于伴有EGFR突變的非小細胞肺癌。

1.2.1 吉非替尼 有研究表明，吉非替尼用于復發(fā)轉(zhuǎn)移的食管癌或胃食管結(jié)合部腺癌，緩解率RR為24%(PR：7%，SD：17%)，未達到預期指標，故研究者認為吉非替尼對于復發(fā)轉(zhuǎn)移的食管癌或胃食管結(jié)合部腺癌作用有限[14]。另一項研究認為，吉非替尼作為二線治療應用于未經(jīng)選擇的食管癌患者，并未改善患者的OS，但可用于具有短暫預期生存期的難治性食管癌患者的姑息治療[15]。

1.2.2 厄洛替尼 厄洛替尼在不同腫瘤治療中均顯示出潛在活力，已被用于胰腺癌及食管癌的治療[16]。一項Ⅱ期臨床試驗納入未經(jīng)治療的晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者33 例。入組患者接受mFOLFOX6方案聯(lián)合厄洛替尼，其中2例完全緩解，15例部分緩解；mPFS為5.5個月(95%CI：3.1～7.5)，mOS為11個月(95%CI：8.0～17.4)。此項研究表明，mFOLFOX方案聯(lián)合厄洛替尼一線治療晚期胃食管結(jié)合部腺癌具有一定的臨床療效，可進一步擴大樣本量研究[17]。

2 HER-2為靶點的藥物

HER-2過度表達可加速腫瘤細胞分裂，增殖，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

2.1 曲妥珠單抗 作為以HER-2為靶點的代表藥物，曲妥珠單抗被批準用于HER-2/neu陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[18]。經(jīng)典的ToGA研究是一項Ⅲ期、隨機、開放的多中心臨床研究。該研究評估了曲妥珠單抗聯(lián)合化療(5-氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑)，及單純化療治療HER-2陽性的晚期胃食管結(jié)合部腺癌及胃癌患者的療效，共納入594例患者。其中298例接受曲妥珠聯(lián)合化療，296例接受單純化療。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療，各項指標mOS(13.8個月比11.1個月，P=0.004 6)、mPFS(6.7個月比5.5個月，P=0.000 2)、中位疾病進展時間(median time to progression, mTTP)：(7.1個月比5.6個月，P=0.000 3)均有提高，且無嚴重不良反應發(fā)生[19]。研究者認為曲妥珠單抗聯(lián)合化療可作為一個新的標準治療方案用于HER-2陽性的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。2.2 拉帕替尼 是一種雙重TKI類藥物，可以同時抑制EGFR及HER-2受體。Guo等[20]認為拉帕替尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶可以通過抑制HER-2以及EGFR的磷酸化，從而起到協(xié)同抑制食管癌細胞增殖、促進食管癌細胞凋亡的作用。一項針對體外食管鱗癌細胞系的研究表明，拉帕替尼可以將赫賽汀(注射用曲妥珠單抗)介導的ADCC作用增加15%～25%，可以將西妥昔單抗介導的ADCC作用增加15%～30%，故研究者認為拉帕替尼聯(lián)合西妥昔單抗或曲妥珠單抗給食管鱗癌患者的治療帶來了新的希望[21]。

3 抗VEGF單克隆抗體

癌細胞的增殖、腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移過程均需要腫瘤新生血管的生成，其中VEGF為最重要的調(diào)節(jié)因子。VEGF可作用于血管內(nèi)皮細胞，促進血管內(nèi)皮細胞增殖并增加血管內(nèi)皮通透性，維持新生血管活性[22]。VEGF在30%～60%的食管癌患者中呈過表達，且其過表達狀態(tài)與較差的總生存率相關[23]。

3.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種重組人源IgG1抗體，被批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的治療。一項Ⅱ期研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合mDCF方案(多西他賽，順鉑，氟尿嘧啶)用于轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部腺癌可使患者六個月PFS提高至79%，mOS提高至16.8個月，2 a OS高達37%[24]。另一項多中心Ⅱ期臨床研究納入了47例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，給予伊立替康，順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療。入組患者平均年齡59歲，KPS評分90分。該研究顯示ORR為65%(95%CI：46%～80%)，mOS為12.3個月(95%CI：11.3～17.2)，mTTP為8.3個月[25]。上述研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可用于晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。

3.2 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是另一個全人源化的單克隆抗體，結(jié)合位點為血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR2)。一項國際、隨機、多中心、安慰劑對照的臨床試驗，納入355例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。 355例患者接受順鉑，氟尿嘧啶方案一線化療失敗后，隨機分組接受單純雷莫蘆單抗及安慰劑治療，安慰劑組僅給予支持治療。238例單純雷莫蘆單抗組mOS為5.2個月，117例安慰劑組mOS為3.8個月。研究者認為雷莫蘆單抗單藥應用于接受順鉑、氟尿嘧啶方案一線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，可以使患者受益[26]。

4 小結(jié)與展望

食管癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，早期癥狀不明顯，因此大多數(shù)患者確診時已屬中晚期，喪失了手術時機，且對放化療不敏感，預后較差，長期生存質(zhì)量差。近年來分子靶向治療聯(lián)合放化療的治療方案逐漸發(fā)展為晚期食管癌的首選治療方案，患者取得了良好的臨床獲益，但其療效和安全性仍需多中心、大樣本的隨機對照研究進一步明確證實。近年來，隨著分子靶點研究的逐步深入，精準醫(yī)療時代的到來，使得進一步提高食管癌相關分子標志物的檢測效率，并通過多學科協(xié)同、多靶點聯(lián)合開展個體化治療，為晚期食管癌患者帶來福音成為可能。

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秦艷茹，E-mail：yanruqin@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.09.026

2016-09-04)