梁勇會(huì) 姜中興 孫慧 甘思林

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科 河南 鄭州 450052)

風(fēng)濕免疫性疾病合并急性髓系白血病2例

梁勇會(huì) 姜中興 孫慧 甘思林

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科 河南 鄭州 450052)

干燥綜合征；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；急性髓系白血病

風(fēng)濕免疫性疾病合并惡性腫瘤多以乳腺癌、肺癌以及胃腸道腫瘤等為主，而血液系統(tǒng)腫瘤相對(duì)少見(jiàn)，多以淋巴造血系統(tǒng)為主[1]。相關(guān)研究顯示自身免疫性疾病可以增加多種B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前風(fēng)濕免疫性疾病合并惡性腫瘤多為個(gè)案報(bào)道，其機(jī)制仍不明確。本研究收集2例風(fēng)濕免疫性疾病合并急性髓系白血病(AML)的病例資料，并分析此類病例的臨床特征、發(fā)病進(jìn)展及預(yù)后，供臨床醫(yī)生參考，避免漏診、誤診。

1 病例資料

1.1病例1患者女性，49歲，因“關(guān)節(jié)疼痛5 a，心慌、耳鳴、頭暈15 d，發(fā)熱2 d”，于2016年6月6日入院。5 a前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎予以口服甲強(qiáng)龍1片/次，2次/d，之后減至半片/次，2次/d；甲氨蝶呤片3片，1次/d；葉酸2片/次，1次/d；21金維他1片/次，2次/d”，關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解。后因出現(xiàn)發(fā)熱，遂來(lái)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。查體：貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，心率快，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音粗，腹軟，肝脾肋緣下未觸及，左下肢散在瘀斑，雙下肢無(wú)水腫。既往無(wú)高血壓病、心臟病、肝炎等病史，家族無(wú)遺傳疾病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞數(shù)1.5×109/L，紅細(xì)胞1.76×1012/L，血紅蛋白58.0 g/L，血小板總數(shù)56×109/L；鐵蛋白517.7 ng/ml；抗核抗體(IgG型)1∶320(+)，熒光模型顆粒型，抗Ro52抗體強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，抗Ro60抗體強(qiáng)陽(yáng)性(+++)；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體16.2 RU/ml，抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體109.5 U/ml，RA33抗體8.7 U/ml，類風(fēng)濕因子(IgM亞型)27.1 U/ml；Schirmer1試驗(yàn)(+)；C反應(yīng)蛋白94.69 mg/L；血沉47 mm/h；降鈣素原0.167 ng/ml。胸部CT示：雙肺炎癥并左下肺膨脹不全，左側(cè)胸腔積液。心臟彩超示：心動(dòng)過(guò)速；腹部彩超示：肝膽胰脾未見(jiàn)明顯異常，雙腎、輸尿管、膀胱未見(jiàn)明顯異常；經(jīng)腹子宮、雙附件彩超示：宮頸納氏囊腫，盆腔少量積液。骨髓細(xì)胞學(xué)示：①骨髓增生明顯活躍，粒系占86.8%，紅系占3.6%，粒∶紅=24.2∶1；②粒系比值增高，以異常早幼粒細(xì)胞為主，細(xì)胞胞體呈圓形，核呈圓形，橢圓形，部分細(xì)胞核扭曲，胞漿量豐富，漿內(nèi)充滿粗大、大小不等的異常顆粒，可見(jiàn)Auer小體；③紅系比值減低，細(xì)胞形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞大小不等，色素充盈尚可；④淋巴細(xì)胞比值減低；⑤全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞，可見(jiàn)散在血小板。流式細(xì)胞免疫分型：異常早幼粒細(xì)胞占85.2%，高表達(dá)CD117、CD13、CD64、CD38、CD58、cMPO，部分表達(dá)CD123；FISH法：PML/RARa基因融合細(xì)胞占78%。診斷結(jié)果：①急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)[3]；②干燥綜合征(sjogren syndrome，SS)；③肺部感染。給予靜脈輸注比阿培南針、替考拉寧針抗感染等治療，并于2016年6月11日給予亞砷酸(10 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯(lián)合維甲酸片(20 mg/次，1次/d，口服)誘導(dǎo)治療?；煹?天，體溫控制差，將抗感染方案調(diào)整為“替加環(huán)素針、美洛西林舒巴坦針、伏立康唑針”。誘導(dǎo)治療第6天，血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)13.7×109/L，血紅蛋白86.0 g/L，血小板總數(shù)41×109/L，加用蒽環(huán)類柔紅霉素(60 mg，d1～3，靜脈滴注)雙誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)治療期間間斷高熱，胸部CT示雙肺感染較前加重。2016年6月22日出現(xiàn)氧飽和下降，不能排除誘導(dǎo)分化綜合征，應(yīng)用靜脈注射地塞米松針治療無(wú)效，轉(zhuǎn)入呼吸ICU，2016年6月24日因“呼吸衰竭、消化道出血”自動(dòng)出院。

1.2病例2患者女性，62歲，以“脫發(fā)、鼻衄6個(gè)月，乏力、心慌2個(gè)月余，間斷發(fā)熱10余天”為主訴，于2016年8月29日入院。6個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)脫發(fā)、鼻衄，可自行停止，偶有肩關(guān)節(jié)疼痛，2個(gè)月余前活動(dòng)后出現(xiàn)乏力、心慌，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞4.74×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板307×109/L；風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)：ANA著絲點(diǎn)型1∶320，dsDNA陽(yáng)性，抗核小體抗體陽(yáng)性；血沉121 mm/h；C反應(yīng)蛋白26.05 mg/L；補(bǔ)體C3 1.38 g/L，C4 0.4 g/L；鐵蛋白1 535 ng/ml；胸部CT示：左肺散在磨玻璃樣結(jié)節(jié)，右肺中葉類結(jié)節(jié)，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大。復(fù)查血常規(guī)結(jié)果示：白細(xì)胞9.05×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板463×109/L，2016年6月22日至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院查骨髓細(xì)胞學(xué)示：①骨髓增生活躍，粒∶紅=1.68∶1；②粒系增生活躍，中幼、晚幼粒細(xì)胞比之偏高，余階段比值大致正常；③紅系增生明顯活躍，中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞比值偏高，余階段細(xì)胞比值大致正常；④淋巴細(xì)胞占3.6%，比值偏低，形態(tài)正常；⑤全片見(jiàn)巨核細(xì)胞大于200個(gè)，血小板聚集、散在可見(jiàn)。診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，給予口服潑尼松片6片/次，1次/d、羥氯喹片3片/次，3次/d、雙密達(dá)莫2片/次，2次/d藥物治療。10余天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)39.0 ℃，自行口服退熱藥物，體溫反復(fù)。3 d前體溫最高達(dá)40.6 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、乏力、口干、口苦，偶有頭暈，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，2016年8月28日查血常規(guī)示：白細(xì)胞56.61×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板756×109/L；IL-6 46.430 pg/ml；PCT 0.467 ng/ml；尿常規(guī)示：尿蛋白1+；肝功能示：白蛋白37.2 g/L。2016年8月29日收入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，既往無(wú)高血壓病、心臟病、肝炎等病史，家族無(wú)遺傳疾病史。入院查體：貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，心率快，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音粗。血常規(guī)結(jié)果示：白細(xì)胞56.60×109/L，紅細(xì)胞2.05×1012/L，血紅蛋白58.0 g/L，血小板727×109/L。dsDNA：陽(yáng)性；抗核小體抗體：陽(yáng)性。C反應(yīng)蛋白78.46 mg/L；降鈣素原0.125 ng/ml。胸部CT示：①兩肺胸膜下輕微慢性炎癥、微結(jié)節(jié)；②左肺底結(jié)節(jié)，建議動(dòng)態(tài)觀察。外周血分類形態(tài)：未分化原始+幼稚占42%。骨髓細(xì)胞學(xué)示：①骨髓增生極度活躍，?！眉t=7.08∶1；②原始及幼稚單核細(xì)胞占35%，該類細(xì)胞胞體較大，呈圓形、橢圓形，核呈圓形、橢圓形，染色質(zhì)細(xì)致疏松，核仁隱顯不一，胞漿量多，染藍(lán)色，不透明，少部分可見(jiàn)紫紅色顆粒，POX陰性、弱陽(yáng)性，NAE陽(yáng)性，NAE+NaF陽(yáng)性被抑制；③粒系增生活躍，原始粒細(xì)胞占14.2%，中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞比值減低，中性分葉核粒細(xì)胞比值增高，余階段細(xì)胞比值大致正常，部分中性粒細(xì)胞顆粒減少，嗜酸性粒細(xì)胞未見(jiàn)增多，POX陽(yáng)性。流式細(xì)胞免疫分型：發(fā)現(xiàn)一群CD117+/CD38+/HLA-DR+共陽(yáng)性的細(xì)胞，占有核的53.25%，另表達(dá)CD13、CD33、CD71、CD64，部分表達(dá)CD9，異常交叉表達(dá)CD7，不表達(dá)CD34、CD15、CD14、CD11b、CD36、CD2、CD11c等髓系標(biāo)志及其他淋系標(biāo)志，該群細(xì)胞存在分化，發(fā)育停滯及表型異常，為異常髓系早期細(xì)胞，結(jié)合細(xì)胞化學(xué)染色(POX：部分陽(yáng)性，部分陰性、弱陽(yáng)性；NAE：陽(yáng)性，NAE+NAF陽(yáng)性被抑制)，F(xiàn)CM圖形及表型符合AML。BCR/ABL、FLT3/ITD、FLT3/TKD、NPMl、AML1/ETO、CKIT突變均陰性，MLL基因篩查陰性。診斷結(jié)果：①AML-M4；②SLE；③肺部感染。給予“替考拉寧針、比阿培南針”抗感染治療，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用“伏立康唑針”抗真菌治療，并于2016年9月11日給予靜脈滴注AA(阿柔比星針40 mg，d1～4，阿糖胞苷針200 mg，d1～7)方案化療，化療后出現(xiàn)間斷高熱，將抗感染方案調(diào)整為“替加環(huán)素針、哌拉西林他唑巴坦針、兩性霉素B針”，粒細(xì)胞缺乏期出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染合并心肺功能衰竭，轉(zhuǎn)入呼吸ICU，于2016年10月6日搶救無(wú)效，自動(dòng)出院。

2 討論

SS是一種侵犯全身外分泌腺的彌漫性結(jié)締組織病，主要侵犯淚腺及涎腺，表現(xiàn)為眼和口干燥，也可累及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)等。SS累及血液系統(tǒng)可出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞減少或(和)血小板減少。與正常人群相比，SS患者合并淋巴瘤或淋巴增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但SS合并急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床上較為少見(jiàn)，兩者發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性尚不明確。SLE是風(fēng)濕免疫科常見(jiàn)疾病之一。目前SLE的存活率得到了一定提高，但SLE本身導(dǎo)致的死亡率較高，特別是合并腫瘤發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。文獻(xiàn)報(bào)道風(fēng)濕免疫性疾病合并非霍奇金淋巴瘤居多[4]。有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用免疫抑制藥物可以使腫瘤的發(fā)生增加，SLE疾病活動(dòng)度高時(shí)亦可能增加惡性腫瘤的發(fā)生[4-5]。病例2發(fā)病期間未使用免疫抑制藥物，目前為止，檢測(cè)到SLE患者使用免疫抑制劑前合并白血病的相關(guān)報(bào)道較少，病例2較少見(jiàn)，易誤診，應(yīng)引起重視。以上2個(gè)病例均因肺部感染、呼吸衰竭自動(dòng)出院，推測(cè)其可能與以下有關(guān)：①自身免疫性疾病本身存在免疫功能紊亂；②長(zhǎng)期應(yīng)用激素、應(yīng)用化療藥物后均可引起免疫功能低下。

風(fēng)濕免疫性疾病屬于自身免疫性疾病的一種，其與多種B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生相關(guān)。到目前為止，國(guó)內(nèi)外研究沒(méi)有證據(jù)證明這些疾病之間有關(guān)聯(lián)的機(jī)制。有報(bào)道表明自身免疫性疾病患者的治療(如皮質(zhì)類固醇、抗炎藥和免疫抑制劑)可能增加AML發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4,6]。也有報(bào)道表明，自身免疫性疾病合并白血病與自身免疫功能紊亂，免疫監(jiān)視功能低下，腫瘤細(xì)胞逃脫自身免疫監(jiān)視概率增加有關(guān)[7]。此外，在自身免疫性疾病和AML之間可能存在共同的遺傳和/或環(huán)境易感性，在這種(患者自身免疫性疾病)人群中若能確定相關(guān)且可靠的預(yù)測(cè)因子，將極大地識(shí)別處于高危的患者，但自身免疫性疾病合并AML的報(bào)道仍較少，兩者之間的潛在機(jī)制缺乏證據(jù)。

總之，風(fēng)濕免疫性疾病出現(xiàn)血象異常時(shí)，應(yīng)積極排除血液系統(tǒng)疾病，避免漏診、誤診，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)積極加強(qiáng)對(duì)癥支持治療。

[1] Maria B,Nishishinya,Claudia A.Identification of lymphoma predictors in patients with primary Sjogren's syndrome: a systematic literature review and meta-analysis[J].Rheumatology International,2015,35(1):17-26.

[2] Fallah M,Liu X,Ji J,et al.Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study[J].Ann Oncol,2014,25(10):2025-2030.

[3] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.北京:科學(xué)出版社,2007:106-107.

[4] Komrokji R S,Kulasekararaj A,Al Ali N H,et al.Autoimmune diseases and myelodysplastic syndromes[J].Am J Hematol，2016，91(5):E280-E283.

[5] 方振玉.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(2):124-125,128.

[6] 張國(guó)華,蘇金梅,劉心娟,等.自身免疫性疾病合并白血病八例臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(29):2081-2082.

[7] Kristinsson S Y,Bjorkholm M,Hultcrantz M,et al.Chronic immune stimulation might act as a trigger for the development of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes[J].J Clin Oncol,2011,29(21):2897-2903.

R 733

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.028

2017-02-08)

姜中興，E-mai：jiangzx313@126.com。