魏月端　左金華

【摘要】 涎腺導(dǎo)管阻塞性疾病及干燥綜合征等導(dǎo)致的腺體萎縮是口腔頜面外科常見疾病，常導(dǎo)致患者唾液分泌減少，影響進(jìn)食、吞咽等基本功能。因此如何治療腺體萎縮、恢復(fù)腺體功能成為目前臨床研究的熱點(diǎn)之一。近年來，以恢復(fù)腺體形態(tài)和功能為目的的腺體再生技術(shù)逐漸發(fā)展起來，從基因、干細(xì)胞等方面為臨床治療口干癥、舍格倫綜合征、放射后涎腺損傷等疾病提供理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)就目前涎腺組織再生的研究進(jìn)展做一綜述，提供治療涎腺腺體萎縮性疾病的新思路。

【關(guān)鍵詞】 涎腺再生； 干細(xì)胞再生治療； 基因治療； 組織工程技術(shù)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.34.089 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）34-0159-04

Research Progress in Tissue Regeneration of Salivary Gland/WEI Yue-duan，ZUO Jin-hua.//Chinese and Foreign Medical Research，2016，14（34）：159-162

【Abstract】 Glandular atrophy due to salivary gland duct obstructive disease and Sjogrens syndrome is a common Oral and maxillofacial disease，which mainly leads to a decrease in salivary secretion，impacting on the life quality of patient.Currently，it is a hot issues in clinical research that how to cure glandular tissue atrophy disease.In recent years，gland regeneration technology，to restore the shape and function of the gland，has gradually developed.It has provided a theoretical basis for the clinical treatment of xerostomia，Sjogren's syndrome，salivary glands after radiation injury.Now the authoe，s do the review on the current research methods to provide a new way to treat the atrophy disease for salivary gland.

【Key words】 Salivary gland regeneration； Stem cell-based therapy； Gene therapy； Tissue engineering

First-authors address：Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Binzhou 256600，China

唾液腺對保持口腔健康至關(guān)重要，主要通過分泌的唾液維持和調(diào)節(jié)口腔內(nèi)各組織的功能[1]。當(dāng)涎腺腺體萎縮、分泌功能降低時(shí)可嚴(yán)重影響語音、進(jìn)食等生理功能，甚至導(dǎo)致齲病和牙周病[2]，不僅影響美觀，還嚴(yán)重降低人們的生活質(zhì)量，對人類生活造成極大不便。當(dāng)前，臨床治療腺體萎縮的方式多為保守治療：如人工唾液、M受體激動(dòng)藥、理療等，這些只能減輕患者不適感，不能根治疾病。因此，研究采用新型的方法促進(jìn)萎縮的腺體恢復(fù)正常功能是當(dāng)今醫(yī)學(xué)面臨的重要課題。近來，腺體再生技術(shù)逐步發(fā)展起來，并已取得較大進(jìn)展，特別是在毛囊、牙齒、淚腺等一些外胚層器官和組織取得良好效果[3]，該項(xiàng)技術(shù)的研究為口干癥患者提供新型治療方式，有望從根本上解決腺體萎縮帶來的問題。特別是成人干細(xì)胞治療研究已經(jīng)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)逐步過渡到臨床實(shí)驗(yàn)[4]。腺體再生過程依賴于腺體的生理功能及發(fā)育過程，有報(bào)道指出，腺體發(fā)育完成后，其干細(xì)胞主要存在于導(dǎo)管系統(tǒng)，現(xiàn)就腺體再生與其生理功能及發(fā)育的關(guān)系和再生技術(shù)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 涎腺生理功能與涎腺疾病

涎腺屬于外分泌腺，包括三對大唾液腺及很多分布于口腔黏膜下的小唾液腺。涎腺主要的功能是產(chǎn)生和分泌唾液，以此維持口腔內(nèi)微環(huán)境的平衡。因此，涎腺功能的完整性是語言、吞咽、消化、抗菌、保護(hù)口腔黏膜、預(yù)防猛性齲等功能的基礎(chǔ)，也是人類對于涎腺功能最基本的要求。目前，涎腺炎癥、涎石病等疾病導(dǎo)致腺體分泌部分萎縮、腺體纖維化，引起口干、齲病、消化不良、面部畸形、言語障礙、進(jìn)食障礙等，嚴(yán)重影響著人類的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)掌握了大部分涎腺疾病的發(fā)生機(jī)制及病理變化，為臨床治療涎腺疾病提供理論依據(jù)；但是，根據(jù)目前的醫(yī)療水平，還無法在保存腺體的前提下治愈阻塞性涎腺疾病、涎腺囊腫、舍格倫綜合征等疾病。尤其是增齡性腺體萎縮，目前尚無有效方法改善患者現(xiàn)狀。一些學(xué)者的研究已成功建造腮腺萎縮模型，發(fā)現(xiàn)腮腺萎縮后腺泡和導(dǎo)管萎縮的規(guī)律，但還未發(fā)現(xiàn)如何促進(jìn)萎縮的腺體再生[5]。一些臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)放射治療后的口干癥患者，口干癥狀在1年后有明顯改善，部分腺體恢復(fù)分泌唾液功能，提示腺體有自我修復(fù)功能[6]。一些學(xué)者報(bào)道已直接觀察到唾液腺腺泡細(xì)胞自我復(fù)制過程[7] ，腮腺主導(dǎo)管結(jié)扎再通后，腺體功能有不同程度的恢復(fù)，推測與腺體自我修復(fù)功能有關(guān)，萎縮腺體內(nèi)可能殘留部分有增殖潛能的細(xì)胞，導(dǎo)管再通后，腺泡細(xì)胞由剩余的導(dǎo)管細(xì)胞形成，并逐漸分化增殖，以恢復(fù)原有的腺體形態(tài)及功能。這也解釋涎石病等導(dǎo)管阻塞性疾病術(shù)后腺體功能恢復(fù)的原因。但是，如果涎腺萎縮較嚴(yán)重，導(dǎo)致自我修復(fù)功能喪失，則可能無法完成腺體損傷的自我修復(fù)，嚴(yán)重影響人類基本生活要求?，F(xiàn)在，尋求一種既能治療疾病，又不會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)管結(jié)扎后或者腺體切除后腺體功能降低導(dǎo)致的負(fù)面效應(yīng)的新型治療方法是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的迫切要求。

2 涎腺的發(fā)育與涎腺再生的關(guān)系

唾液腺的胚胎發(fā)育過程較為復(fù)雜，與間充質(zhì)-上皮相互作用密切相關(guān)。Tathyane等[8]的研究證實(shí)，在人類唾液腺形態(tài)發(fā)生過程中，有多種凋亡因子參與，并對其腺腔的形成起到關(guān)鍵作用。涎腺發(fā)育完成后，在閏管、排泄管保留了一部分干細(xì)胞，Takahashi[9]結(jié)扎腮腺主導(dǎo)管后再通，成功創(chuàng)造腮腺萎縮后再生的大鼠模型，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腮腺再通過程中，肌上皮細(xì)胞的表達(dá)情況及分布規(guī)律與涎腺發(fā)育過程中肌上皮細(xì)胞的表達(dá)分布相似。由此推測，涎腺組織再生與涎腺發(fā)育存在著某些關(guān)聯(lián)，涎腺發(fā)育機(jī)制可能為涎腺的萎縮與再生的研究提供理論依據(jù)。

3 涎腺組織再生的研究方法及進(jìn)展

3.1 干細(xì)胞再生治療

生理狀態(tài)下，成熟個(gè)體內(nèi)干細(xì)胞數(shù)目很少，涎腺組織通過自我復(fù)制的方法修復(fù)組織損傷；但是如果組織損害較嚴(yán)重，如腺體萎縮、放射性涎腺損傷等，組織則喪失自我修復(fù)功能，需要采用外在因素干預(yù)組織修復(fù)。干細(xì)胞再生治療技術(shù)是目前恢復(fù)腺體功能較為熱門的研究方法之一，也是再生治療的基礎(chǔ)。目前，采用干細(xì)胞移植修復(fù)受損的組織已成為當(dāng)今再生治療的潮流[10]。大量研究已證實(shí)：唾液腺導(dǎo)管系統(tǒng)中存在著表達(dá)干細(xì)胞陽性標(biāo)志的細(xì)胞[11]，且將該細(xì)胞移植到經(jīng)放射線照射過的小鼠頜下腺，可以恢復(fù)腺泡形態(tài)及分泌功能。這一發(fā)現(xiàn)確實(shí)取得較大進(jìn)步，但是，由于涎腺萎縮，干細(xì)胞數(shù)目減少，再者，放射線不僅造成腺泡數(shù)量減少，而且破壞唾液腺的干細(xì)胞池，分離出的干細(xì)胞數(shù)目難以滿足治療需求，再加上獲取細(xì)胞的部位、狀態(tài)不同，培養(yǎng)細(xì)胞的條件也不同，這樣極不利于臨床治療。因此，研究的重點(diǎn)需要轉(zhuǎn)移到數(shù)量較大、易獲取的組織。鑒于牙髓間充質(zhì)細(xì)胞與涎腺間充質(zhì)細(xì)胞胚胎起源一致，理論上可作為涎腺組織再生的干細(xì)胞來源。但是，研究發(fā)現(xiàn)牙髓間充質(zhì)細(xì)胞雖然可以再生涎腺組織各部分結(jié)構(gòu)，但是卻不能恢復(fù)神經(jīng)支配功能[12]。這也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題之一。一些學(xué)者提出采用骨髓間充質(zhì)細(xì)胞再生涎腺組織[13]。體外培養(yǎng)髓質(zhì)間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其可分化成上皮細(xì)胞，移植到萎縮腺體后，可重建腺體功能?？茖W(xué)家Schwarz[14]使用干細(xì)胞輸注替代法將骨髓間充質(zhì)細(xì)胞注入到有炎癥的頜下腺，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)，證實(shí)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞具有增強(qiáng)經(jīng)放療后損傷的唾液腺干細(xì)胞再生能力。隨著研究的深入，更多來源的干細(xì)胞逐漸被發(fā)現(xiàn)。Ogawa[15]明確肯定來源于成人涎腺組織的干細(xì)胞，如c-kit和sca-l-positive（干細(xì)胞抗原1陽性細(xì)胞），可以修復(fù)損傷的腺泡，并恢復(fù)部分唾液分泌功能。但是，截止到目前，干細(xì)胞誘導(dǎo)唾液腺上皮-間充質(zhì)相互作用的潛力還未見報(bào)道。干細(xì)胞再生治療術(shù)適應(yīng)癥廣泛，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和該項(xiàng)技術(shù)的逐漸成熟，有望解決現(xiàn)今難以攻克的醫(yī)學(xué)難題。

3.2 組織工程技術(shù)

組織工程技術(shù)近年來興起較快，以細(xì)胞生命學(xué)與材料科學(xué)的原理和技術(shù)為基礎(chǔ)，在修復(fù)組織創(chuàng)傷，重建組織功能方面取得了一定的研究效果。該項(xiàng)技術(shù)對原代細(xì)胞的挑選要求較為嚴(yán)格，以取自同源性細(xì)胞植入患者體內(nèi)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)最小。再者，生物材料組成的支架孔徑大小對細(xì)胞的增殖、分布、組織形成也很重要[16]。早期，一些學(xué)者建議支架的孔徑為200～400 μm時(shí)機(jī)械性和功能性最佳，隨著研究的深入，又提出孔徑最多200 μm在聚酯膜上組織形成效果最好。目前看來，孔徑的大小主要取決于修復(fù)組織的類型。于佳鑫等[17]指出支架材料還應(yīng)根據(jù)不同組織的特性進(jìn)行選擇，如角膜上皮的生物材料（支架）必須具有較高的透明度、適度通透性和機(jī)械強(qiáng)度。針對支架材料的選擇，研究者也持有不同態(tài)度。一些研究者發(fā)現(xiàn)，采用膠原海綿支架培養(yǎng)的脂肪組織來源的干細(xì)胞已成功形成，表明支架材料對組織的生長質(zhì)量有顯著的作用[18]。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)采用透明質(zhì)酸水凝膠支架混合腮腺細(xì)胞后植入一側(cè)已切除3/4腮腺的裸鼠，有CD44高表達(dá)，證實(shí)腮腺再生的潛力[19]。但是，水凝膠材料有個(gè)弊端，當(dāng)水凝膠材料初凝時(shí)，分散的單個(gè)唾液腺上皮細(xì)胞不能穩(wěn)定的組裝形成腺泡樣結(jié)，并且在這個(gè)密集的支架中，細(xì)胞增殖和遷移難以正常發(fā)生[20]。生物材料的選擇有待于進(jìn)一步探討。另有科學(xué)家實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)頸部腫物放療后損傷的頜下腺經(jīng)過聚（乙二醇）水凝膠組織工程技術(shù)可恢復(fù)腺體再生能力[21]。近期，Connell等[22]科學(xué)家發(fā)明手持式3D打印筆，以水凝膠材料做“墨水”來攜帶、支持干細(xì)胞，提高了細(xì)胞生存率，并成功于術(shù)中進(jìn)行個(gè)體化的軟骨移植，極大的促進(jìn)了組織工程技術(shù)的發(fā)展，有望解決外科手術(shù)等原因造成的器官缺損。隨著生物材料學(xué)及生物支架材料的不斷變化發(fā)展，如殼聚糖（通過調(diào)節(jié)基底膜成分促進(jìn)涎腺組織形成）等也相繼有報(bào)道。盡管目前生物材料的研究存在著些許障礙，但是在長期恢復(fù)唾液腺功能方面，生物仿生材料組織工程具有獨(dú)特的優(yōu)勢。有的學(xué)者提出，上皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)、血管之間的通信對涎腺組織的維持和發(fā)育是必要的[23]，唾液腺組織工程技術(shù)要尋求模仿腺體的自然發(fā)展，在結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)上恢復(fù)腺體，Ogawa等[24]觀察采用生物工程技術(shù)植入的頜下腺的神經(jīng)分布及分泌唾液的誘發(fā)電位發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、刺激唾液分泌的傳入神經(jīng)功能都已恢復(fù)，預(yù)示著組織工程技術(shù)再生器官的研究具有重要的臨床意義。目前看來，原代細(xì)胞+生物支架（包含營養(yǎng)物質(zhì)）的組織工程模式在唾液腺疾病的治療上前景較好。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，組織工程技術(shù)將更加完善，為人類解決器官再生的難題。但是，隨之帶來的巨額醫(yī)療費(fèi)用、倫理觀念等也是目前迫切需要解決的問題。

3.3 基因治療

舍格倫綜合征（Sjogren syndrome，SS）是多發(fā)于中年女性的自身免疫疾病，主要引起口干、眼干，嚴(yán)重影響語音、吞咽、視物等功能，另有部分患者伴有結(jié)締組織疾病，甚至少部分舍格倫綜合征患者可發(fā)生惡變，導(dǎo)致惡性淋巴瘤（尤其是原發(fā)性或者伴有腺體腫脹的舍格倫綜合征）和巨球蛋白血癥，嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量。Alam[25]觀測到，靜息和應(yīng)激狀態(tài)下，血清中存在水通道蛋白5免疫球蛋白A抗體（anti-Aquaporin 5 Immunoglobulin A，anti-Aqp5 IgA）舍格倫綜合征患者唾液流量較低，證明Aqp5可能控制唾液的產(chǎn)量和成分。隨后Krane[26]的小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Aqp5可以通過增加唾液腺腺泡細(xì)胞膜的通透性和個(gè)別細(xì)胞的體積來調(diào)節(jié)唾液分泌，同時(shí)，缺乏Aqp5基因的小鼠包括血清電解質(zhì)量在內(nèi)的整個(gè)正常生理狀態(tài)的體液平衡未見異常改變。另有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，采用腺病毒介導(dǎo)的Aqp5基因注入放射損傷后的大鼠頜下腺，腺體分泌功能恢復(fù)到正常值的25%。由此看來，Aqp5基因可以作為一個(gè)較為徹底的方法治療舍格倫綜合征等疾病，彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療方法的不足。Lai[27]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白1（Aquaporin1，Aqp1）基因治療已成功恢復(fù)舍格倫綜合征小鼠模型唾液流動(dòng)，進(jìn)一步驗(yàn)證基因治療口干癥的可能性。放射性涎腺萎縮者，不只腺泡萎縮，副神經(jīng)神經(jīng)元細(xì)胞也會(huì)凋亡，而神經(jīng)營養(yǎng)因子可以使用基因治療來解決神經(jīng)元凋亡的問題[28]。但是，基因治療絕不是盲目地增強(qiáng)某個(gè)目的基因的表達(dá)，要考慮對宿主整體的影響及治療效果，保證轉(zhuǎn)移-表達(dá)系統(tǒng)絕對安全，判斷選取最佳目的基因。在治療疾病的同時(shí)，盡量規(guī)避治療帶來的負(fù)面影響。

3.4 細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控

細(xì)胞凋亡和增殖受到嚴(yán)格的調(diào)控，涉及一系列的基因的表達(dá)、激活、調(diào)節(jié)和引導(dǎo)，以此來維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)?shù)蛲鲎饔檬艿揭种苹蚱茐臅r(shí)，細(xì)胞會(huì)無限制的增殖，形成腫瘤或者造成自身免疫性疾病。唾液腺疾病病理檢測發(fā)現(xiàn)，腺體內(nèi)有凋亡促進(jìn)相關(guān)蛋白：bax、P53、fas、TNF等和凋亡抑制基因：bcl-2、bcl-x、survivin等。Akt/MDM2/P53通路分析主要集中在利用組織培養(yǎng)細(xì)胞中的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染研究，是負(fù)責(zé)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路。Limesand[29]研究發(fā)現(xiàn)，AKT可磷酸化下游MDM2，使其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并結(jié)合P53，負(fù)調(diào)控P53轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致P53依賴途徑抑制，阻止細(xì)胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)[30]，IGF-1靜脈注射后五分鐘即可大量激活A(yù)KT，預(yù)先注射IGF-1后再行射線治療的小鼠的凋亡細(xì)胞比未注射組明顯減少，并且增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）表達(dá)量明顯增加，表明IGF-1具有射線防護(hù)作用，可作為抑制細(xì)胞凋亡研究的熱點(diǎn)。Hai等[31]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)扎頜下腺排泄管后誘導(dǎo)腺體功能性再生的過程中，wnt/β-catenin信號(hào)通路可強(qiáng)制激活基底上皮細(xì)胞促進(jìn)唾液腺干細(xì)胞的增殖，在乳受腺輻試驗(yàn)中，可以通過抗凋亡基因survivin表達(dá)以提高乳腺干細(xì)胞免抗輻射作用。證明其在修復(fù)和激活成人干細(xì)胞方面是非常重要的。細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控可以通過抑制或激活某些信號(hào)的活性進(jìn)行，已達(dá)到促進(jìn)涎腺組織增殖、恢復(fù)腺體功能的目的，由于再生組織類型及使用信號(hào)通路不同，目前調(diào)控細(xì)胞信號(hào)強(qiáng)度還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其在人體內(nèi)的表達(dá)及效果較少報(bào)道，主要是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

綜上所述，腺體再生技術(shù)在治療涎腺萎縮性疾病，特別是口干癥方面發(fā)揮了重大作用，雖然有些技術(shù)還未投入臨床治療，但是其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段表現(xiàn)出的強(qiáng)大再生潛力為臨床治療提供了新思路。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)及材料學(xué)的發(fā)展，組織工程技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)等逐漸完善，腺體再生技術(shù)必將為臨床治療提供新的方法。再生治療醫(yī)學(xué)將成為下一步醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，具有較好的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2016-08-29）