楊資鑒+秦富忠

[摘要]缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）的發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅著全人類的身體健康。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞大小、細(xì)胞生長、蛋白合成、細(xì)胞骨架、營養(yǎng)和能量傳遞。研究表明，mTOR在缺血性心臟病的發(fā)生與進(jìn)展方面起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。本文主要討論mTOR在心肌缺血再灌注、心肌梗死心肌重構(gòu)和缺血性心力衰竭中的作用。此外，結(jié)合mTOR抑制劑雷帕霉素的研發(fā)成果，研究其臨床應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]缺血性心臟?。徊溉閯游锢着撩顾匕械鞍?；缺血再灌注；心肌梗死；心力衰竭

[中圖分類號] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）11（c）-0016-04

[Abstract]The increase in the morbidity and mortality of ischemic heart disease（IHD）is a serious threat to the health of mankind.Mammalian target of rapamycin （mTOR） is a kind of conservative serine/threonine protein kinase，which can regulate the cell size，cell growth，protein synthesis，cytoskeleton，nutrition and energy transfer.Research have shown that mTOR plays a key regulating role in the occur and process of ischemic heart disease. This article mainly discuss the role of mTOR in ischemia-reperfusion，myocardial infarction myocardial remodeling and ischemic heart failure. Furthermore，combining with the development of the mTOR inhibitors-rapamycinto to explore its clinical application prospect.

[Key words]Ischemic heart disease；Mammals rapamycin target protein；Ischemia-reperfusion；Myocardial infarction；Heart failure

缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）主要由冠狀動脈阻塞引起，2008年死于缺血性心臟病的患者大約有1700萬，到2030年這一數(shù)字估計將會達(dá)到2360萬[1]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，進(jìn)化上相對保守，它在連接外界刺激和細(xì)胞生長調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，由于mTOR在各條細(xì)胞信號途徑中獨一無二的位置，在各種細(xì)胞調(diào)節(jié)和疾病條件下，它已經(jīng)被廣泛地研究發(fā)現(xiàn)。近年來許多研究結(jié)果表明，不同的缺血性心臟病進(jìn)展階段，mTOR表達(dá)情況也不盡相同，而mTOR究竟發(fā)揮保護(hù)作用，還是損傷作用，仍有爭議。本文重點闡述mTOR在缺血性心臟病研究中的新進(jìn)展。

1 mTOR信號通路

mTOR屬于磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）家族中的一種相關(guān)激酶，其也是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。從酵母菌到哺乳類動物進(jìn)化中，它被高度完全地保存下來，發(fā)現(xiàn)其分子質(zhì)量在280～500 KDa[2]。在哺乳類動物細(xì)胞中，mTOR是一種分子量為280 KDa的蛋白質(zhì)，主要有兩種不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物。

第一種是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTOR complex 1，mTORC1），依賴Raptor（ regulatory-associated protein of mTOR）調(diào)控蛋白使得其結(jié)合于基底部。mTORC1的組成包括富含脯氨酸的AKt底物（proline-rich Akt substrate 40 kDa，PRAS40），Deptor（DEP domain-containing Mtor interacting protein），mLST8（mammalian lethal with Sec13 protein 8）蛋白等。mTORC1調(diào)控核糖體蛋白S6激酶1（p70 ribosomalprotein S6 kinase 1，p70S6K）和真核生物啟動因子4E結(jié)合蛋白1（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1）。當(dāng)4EBP1磷酸化后，通過真核翻譯起始因子4G（eukaryotic translation initiation factor 4gamma，eIF-4G），mTORC1能夠結(jié)合真核細(xì)胞翻譯起始因子（eukaryotic translationinitiation factor 4 epsilon，eIF-4E）來抑制蛋白質(zhì)翻譯。4EBP1磷酸化后，使得4EBP1從eIF-4E上分離下來，并且使eIF-4G開始mRNA轉(zhuǎn)錄。mTORC1磷酸化也增加了p70S6K活性。p70S6K絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化后，引起mRNA生成，核糖體蛋白轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長。除此之外，PRAS40能夠抑制p70S6K和4EBP1向Raptor結(jié)合[3]。

第二種是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTOR complex 2、mTORC2），它與mTORC1相似，其組成也包括mTOR、mLST8（mammalian lethal with Sec13 protein 8）和Deptor（DEP domain-containing mTOR interacting protein）。然而mTORC2還有Rictor，哺乳動物應(yīng)激激活的蛋白激酶反應(yīng)蛋白1（mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1，mSIN1）和Rictor 同時觀察到的蛋白 1（protein observed with Rictor-1，Protor-1），而不是Raptor。Rictor對雷帕霉素不敏感，但能夠促進(jìn)mTORC2激活。mTORC2調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架，細(xì)胞體積，內(nèi)皮細(xì)胞生存與遷移和細(xì)胞周期。mTORC2的一個靶向蛋白是蛋白激酶B（AKt）。Rictor傳遞mTORC2信號到磷酸化AKt（p-AKt），并使其激活和通過PDK1促進(jìn)蘇氨酸磷酸化。mTORC2也能夠調(diào)控蛋白激酶C（PKC）、P-Rex1、P-Rex2、Rho GTP激酶，和Rho信號途徑[4]。

2 mTOR信號通路在心肌缺血和再灌注中的作用

心肌梗死（myocardial infarction，MI）通常是由冠狀動脈中動脈粥樣硬化性斑塊破裂引起的。冠脈血流重建（再灌注）強(qiáng)制性地挽救了缺血性心肌，但是伴隨著一系列急劇的改變，如線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transitionpore，mPTP）開放，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度變化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Na+重新分布，PH變化。自相矛盾的是，再灌注本身實際上也可引起心肌細(xì)胞死亡和隨后的不可逆心肌損傷，此現(xiàn)象稱之為“缺血再灌注損傷（Ischemia-reperfusion injury）[5]。

早期研究已經(jīng)表明，心肌細(xì)胞自噬在再灌注時起損傷作用，而在缺血時起保護(hù)作用[6-7]。mTOR是自噬過程中一個重要的調(diào)節(jié)分子，通過糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）激活mTOR，來抑制缺血再灌注損傷時的自噬過程，起到心肌保護(hù)作用，而不是在缺血性損傷[8-9]。與以上結(jié)果一致，Aoyagi等[10]觀察發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注損傷后，與野生型小鼠比較，mTOR轉(zhuǎn)基因小鼠的完好心肌區(qū)的自噬被抑制。而在MI區(qū)，野生型小鼠與mTOR轉(zhuǎn)基因小鼠在LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值上并無差異。然而，在完好心肌區(qū)（左室后壁），mTOR轉(zhuǎn)基因小鼠的LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值要比野生型小鼠低，研究結(jié)果表明，激活mTOR信號通路能夠預(yù)防缺血再灌注損傷急性期所致的心肌損傷[10]。此外，Matsui等[6]通過構(gòu)建心肌細(xì)胞培養(yǎng)模型，研究表明，葡萄糖剝奪（即模擬心肌缺血）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，mTOR失活和AMP依賴的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）激活，通過AMPK抑制劑減少葡萄糖剝奪介導(dǎo)的自噬。然而雷帕霉素對葡萄糖剝奪介導(dǎo)的自噬無附加的影響，表明AMPK激活和mTOR抑制誘導(dǎo)葡萄糖剝奪介導(dǎo)的自噬。而且其在心肌缺血小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，自噬被缺血誘導(dǎo)，且再灌注時進(jìn)一步提高，伴隨著AMPK激活，而AMPK基因剔除后抑制心肌細(xì)胞自噬。研究表明在缺血條下，AMPK/mTOR信號通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，起著心肌保護(hù)作用。Zhou等[11]研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注小鼠經(jīng)強(qiáng)心治療后，與對照組小鼠比較，在急性期時治療組小鼠存活率提高，且MI面積減小，纖維化減少；在慢性階段，預(yù)防不良的左室重塑，改善心功能，而且mTOR激活是發(fā)揮以上心肌保護(hù)作用所必須的。在治療組小鼠中，mTOR磷酸化顯著增強(qiáng)。之前進(jìn)行的一項多中心、隨機(jī)雙盲平行、安慰劑對照臨床試驗也表明，與對照組心衰患者比較，試驗組心衰患者在經(jīng)過芪藶強(qiáng)心階段性治療后，N未端前體腦鈉肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平明顯降低，生活質(zhì)量改善[13]。

3 mTOR信號通路在MI心肌重構(gòu)中的作用

左室容積增加是MI后預(yù)測死亡率主要的指標(biāo)之一，因此，改善MI預(yù)后的重要之處在于減弱不利的心肌重構(gòu)。目前抑制心肌重構(gòu)的治療策略仍局限于抑制神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，mTOR信號通路將可能會是改善心肌重構(gòu)的新關(guān)鍵。Buss等[13]通過構(gòu)建大鼠心梗模型研究發(fā)現(xiàn)，給予MI實驗組大鼠mTOR抑制劑依維莫司（everolimus，RAD）持續(xù)治療28 d后，減弱了MI后心肌重構(gòu)，改善了左室功能，減小了左室舒張末內(nèi)徑和體積，與對照組大鼠比較，MI面積顯著減小。此外，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，依維莫司RAD激活了MI邊緣區(qū)的心肌自噬和蛋白酶體。通過檢測自噬量發(fā)現(xiàn)，RAD并未減少自噬清除。RAD治療MI起初的3 d內(nèi)，不利的心肌重構(gòu)減弱，并且自噬逐漸增加；MI后3個月，左室功能持續(xù)改善，即使在停止RAD治療的1個月，左室功能仍有好轉(zhuǎn)。目前有一系列研究表明，mTOR調(diào)節(jié)能量剝奪或缺血下條件的心肌細(xì)胞反應(yīng)，mTORC1被抑制[14-15]。通過減少細(xì)胞能量消耗，并且激活心肌自噬，抑制mTORC1，維持能量儲存和細(xì)胞存活。mTOR抑制劑雷帕霉素通過激活心肌自噬，維持營養(yǎng)剝奪條件下心肌細(xì)胞存活[16]。Sciarretta等[17]通過高脂肪喂養(yǎng)小鼠構(gòu)建心肌缺血模型研究發(fā)現(xiàn)，在能量剝奪和缺血條件下，抑制Rheb，繼而抑制mTORC1，誘導(dǎo)心肌自噬，減少心肌肥大和MI面積，改善心臟功能，此外，一些研究也闡述了mTORC2在缺血性心臟病中的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在一些情況下，通過抑制PI3K或AKt1表達(dá)，使得缺血性心臟病從中獲益[18-19]，因此，mTORC2可能會通過AKt1獨立的機(jī)制起到保護(hù)缺血性心臟病的作用。一項簡單的研究發(fā)現(xiàn)，mTOR直接激活核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）和抑制Bnip 3表達(dá)，會部分減少缺氧條件下心肌細(xì)胞死亡[20]。評價mTOR過度表達(dá)激活mTORC2的相關(guān)作用和mTORC1的調(diào)節(jié)機(jī)制將會帶來很大興趣。有報道顯示，依賴于mTORC2活化后，mTORC2表達(dá)發(fā)揮了其保護(hù)性作用，這是缺血后和限制慢性缺血性心肌重構(gòu)、心肌細(xì)胞存活所必須的[21]，然而，在冠脈血流再灌注前，急性MI患者會經(jīng)受心肌持續(xù)缺血狀態(tài)達(dá)數(shù)小時。而且，在特定情況下，冠脈血流不能重建或冠脈再灌注不確定。缺血仍是急性MI患者心肌損傷的主要因素，因此，急性心肌缺血患者可能從抑制mTORC1，來減少再灌注所致的潛在危害中獲益。

4 mTOR信號通路在缺血性心衰中的作用

病理性心肌肥厚通常由壓力負(fù)荷增加，相關(guān)疾病（如高血壓，心臟瓣膜病，MI）和神經(jīng)激素誘導(dǎo)形成。早期通過增加心肌負(fù)荷，病理性心肌肥厚起到代償性作用。然而，持續(xù)的病理性心肌肥厚最終導(dǎo)致心肌收縮障礙和心力衰竭[22]。在多種病理條件下，巨噬細(xì)胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）起著心臟保護(hù)作用。缺乏MIF將會阻斷心肌自噬和加重腹主動脈縮窄導(dǎo)致的心肌肥厚，經(jīng)過雷帕霉素處理后的小鼠，將減輕其因MIF缺乏所致的心肌肥厚。離體實驗中，去氧腎上腺素促進(jìn)H9c2細(xì)胞肥大，剔除MIF的H9c2細(xì)胞會抑制去氧腎上腺素介導(dǎo)的線粒體自噬，內(nèi)源性MIF調(diào)節(jié)mTOR信號通路激活自噬，防止心肌肥厚形成，避免缺血性心衰發(fā)生[23]。此外，在心肌肥厚方面，促黑激素（intermedin，IMD）體現(xiàn)出重要的保護(hù)作用。許多研究報道，在體或離體的心肌肥厚模型中，IMD誘導(dǎo)明顯的自噬。主動脈縮窄，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）或異丙腎上腺素干預(yù)下誘導(dǎo)的顯著心肌肥厚，均被IMD處理抑制。而且，自噬抑制劑（3-MA）減弱了IMD介導(dǎo)的自噬，并且阻斷了IMD的心臟保護(hù)作用，促進(jìn)缺血性心衰的進(jìn)展[24]。

自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素，也是mTOR抑制劑，在心肌肥厚形成中起至關(guān)重要作用，雷帕霉素被發(fā)現(xiàn)具有改善機(jī)械壓力或心肌損傷所致的心肌肥厚的作用，Soesanto等[25]通過構(gòu)建自發(fā)性高血壓大鼠模型，觀察其向心肌肥厚進(jìn)展過程，研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的雷帕霉素處理可改善心肌肥厚，防止其向心力衰竭進(jìn)展。此外，Bishu等[26]通過主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建小鼠心衰模型，研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素處理后減弱了mTOR介導(dǎo)調(diào)節(jié)的蛋白合成，增加了mTOR調(diào)控的自噬。低劑量的雷帕霉素可以用來治療缺血性心衰。有關(guān)研究已經(jīng)表明，黃連素（小檗堿）在心肌肥厚中起心臟保護(hù)作用。在主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的心肌肥厚動物模型中發(fā)現(xiàn)，黃連素增加了心肌自噬，同時有心臟體積減小和細(xì)胞凋亡減少，也抑制了心肌肥厚。而且，自噬抑制劑（3-MA）逆轉(zhuǎn)黃連素介導(dǎo)的自噬水平，減弱了黃連素心肌保護(hù)作用。這些數(shù)據(jù)都表明，黃連素能夠通過自噬機(jī)制減弱心肌肥厚，并且通過抑制mTOR提升自噬水平[27]?？偠灾芯勘砻鳎孩僖种苖TOR表達(dá)，提高自噬水平可以減緩心肌肥厚進(jìn)展；②雷帕霉素能夠改善心肌肥厚介導(dǎo)的心力衰竭惡化進(jìn)程；③雷帕霉素低劑量使用，可以使其心臟保護(hù)作用最大化。mTOR抑制劑在心肌肥厚，缺血性心衰方面的研究進(jìn)展巨大，為使其能夠早日廣泛應(yīng)用于臨床治療過程中，還需進(jìn)一步深入研究其長期效果和副作用。

5小結(jié)和展望

在過去的幾十年，關(guān)于mTOR信號通路的研究逐漸增多，當(dāng)然，仍有許多方面值得繼續(xù)探究，但是目前所了解的mTOR信號通路和其在正常、疾病的情況下的作用，將會為疾病的治療提供很好的前景。實際上，十分令人欣喜的是使用雷帕霉素所得研究結(jié)果，其能夠部分抑制mTORC1，并且可以激活許多回饋性信號，解釋了大量復(fù)雜的細(xì)胞過程。但在缺血性心臟病的不同階段，mTOR信號通路所起的作用仍有爭議。抑制mTOR信號通路可以預(yù)防缺血期引起的心肌損傷，起著心肌保護(hù)作用；而在再灌注時期，抑制mTOR信號通路對心肌有惡化作用。在MI心肌重構(gòu)階段，通過抑制mTOR信號通路，能夠減小MI面積，改善心臟功能。在病理性心肌肥厚形成，及向心力衰竭進(jìn)展中，通過抑制mTOR信號通路，阻斷其調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)合成，提高自噬水平，可以減弱心肌肥厚，延緩心力衰竭進(jìn)展。進(jìn)一步闡明在缺血性心臟病的不同階段，mTOR信號通路所起的作用及其分子調(diào)節(jié)機(jī)制，將為今后防止缺血性心臟病提供新穎的靶點。

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（收稿日期：2016-10-26 本文編輯：顧雪菲）