安雪飛(國(guó)藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司，山西 大同 037300)

鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)

安雪飛(國(guó)藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司，山西 大同 037300)

主要研究鄰鹵苯乙酸的合成方法改進(jìn)策略，進(jìn)行了鄰氨基苯乙酸、鄰氯苯乙酸、鄰溴苯乙酸和鄰碘苯乙酸的制備實(shí)驗(yàn)，給出了一種可行的改進(jìn)方法。

鄰鹵苯乙酸；合成

鄰鹵苯乙酸是一種有機(jī)合成中間體，是多種三環(huán)類化合物的合成原材料，鄰氯苯乙酸和鄰碘苯乙酸都可以用于合成消炎鎮(zhèn)痛藥物雙氯滅痛，鄰鹵苯乙腈水解法是鄰鹵苯乙酸傳統(tǒng)合成方法，這種方法生產(chǎn)成本高，污染嚴(yán)重，改進(jìn)鄰鹵苯乙酸合成方法，對(duì)提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染有重要意義。

1 實(shí)驗(yàn)方法

(1)主要試劑和儀器 各種試劑均為分析純?cè)噭?，硝基苯純度?9．7%，85%水合肼，分別購(gòu)自酵素淮河化工廠以及上海聯(lián)試化工試劑有限公司。美國(guó)惠普公司HP6890型氣相色譜儀，HP6890/5973氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，Nicolet公司Magna IR560紅外光譜儀，新華儀器廠85-2數(shù)顯恒溫磁力攪拌反應(yīng)器。

(2)方法 ①鄰硝基苯乙酸合成。10ml無(wú)水乙醇加入有干燥管二口燒瓶，攪拌下投入0．8g金屬鈉碎塊，金屬鈉全部溶解冷卻至室溫之后，得到乙醇鈉、無(wú)水乙醇溶液，加草酸二乙酯4．4g 攪拌，滴加硝基苯4．1g，0．5h 內(nèi)加完，升溫置70℃保持1．0h，冷卻之后加水15ml，回流1．5h 水解，冷卻至室溫之后+30%雙氧水，取反應(yīng)液進(jìn)行氫氧化鈉檢測(cè)，反應(yīng)液加入氫氧化鈉溶液后不變色說(shuō)明反應(yīng)結(jié)束，可將產(chǎn)物冷卻至室溫，鹽酸酸化至pH等于3，靜置后結(jié)晶析出，抽濾獲得硝基苯乙酸粗品，乙醇水1：3重結(jié)晶獲得白色針狀晶體，共3．4g，收率62%，mp 137-139℃。

②催化劑制備。稱取CuCl2·2H2O 1．7g，AlCl32．66g 溶解于蒸餾水15ml，室溫下攪拌，同時(shí)滴加10%NaOH，調(diào)節(jié)pH至7-8，有沉淀析出，物料為糊狀之后，加熱水煮沸，冷卻抽濾獲得濾餅，120℃下干燥4．0h，制備CuO Al2O3，研磨成細(xì)粉。

③鄰氨基苯乙酸制備。3．62g鄰硝基苯乙酸+0．3gCuO Al2O3+10ml20%NaOH放入100ml燒瓶攪拌，加溫至80℃，0．5h內(nèi)持續(xù)滴加3．53g85%水合肼，反應(yīng)0．5h，TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料之后加少量活性炭過(guò)濾，冷水冷卻，鹽酸酸化至pH=4，抽濾析出晶體，干燥后獲得白色晶體。

④鄰氯苯乙酸。冰鹽浴內(nèi)鹽酸酸化鄰氨基苯乙酸至pH=1，5℃以下攪拌，緩慢滴加30%NaNO24．2ml，20min 內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)10min，植被重氮鹽溶液，加60-70℃ 2．5g CuCl 5ml濃鹽酸溶液，攪拌30min，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，加50%乙醇重結(jié)晶，制備2．22g 鄰氯苯乙酸，采收率65．0%。

⑤鄰溴苯乙酸。硫酸酸化鄰氨基苯乙酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至1，重氮化處理后，將獲得重氮鹽溶液滴加入60-70℃溴化亞銅-氫溴酸溶液中，持續(xù)攪拌30min，靜置過(guò)夜，過(guò)濾產(chǎn)品，50%乙醇重結(jié)晶獲得鄰溴苯乙酸，采收率66%。

⑥鄰碘苯乙酸。硫酸酸化2．4g鄰氨基苯乙酸至pH=1，重氮液滴加至60-70℃碘化鉀-硫酸銅液中，攪拌30min，靜置一夜，過(guò)濾，乙醇重結(jié)晶，采收率73%。

2 結(jié)果與討論

(1)鄰硝基苯乙酸合成 合成鄰硝基苯乙酸要求系統(tǒng)內(nèi)絕對(duì)無(wú)水，防止草酸二乙酯水解為難溶性草酸鈉，后續(xù)處理難度更大，并且此反應(yīng)溫度應(yīng)該低于10℃，減少各種副反應(yīng)。

(2)催化劑優(yōu)化 Fe3+有一定氧化性，對(duì)水合肼分解有促進(jìn)作用，因此三價(jià)鐵化合物可以作為水合肼還原以及芳香族硝基化合物催化劑，銅離子也有一定氧化性，但是試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)效果一般，反應(yīng)劇烈，水合肼分解速度過(guò)快，收率較低，可以將CuO負(fù)載于Al2O3基質(zhì)上制備低活性催化劑，用于鄰硝基苯乙酸催化，結(jié)果顯示效果一般，催化活性仍然較高，水合肼分解速度過(guò)快，來(lái)不及發(fā)生發(fā)生，影響鄰氨基苯乙酸采收率，而低濃度CuO導(dǎo)致活性中心數(shù)量過(guò)少，部分活性中心被覆蓋，也降低了采收率，n(CuO)：n(Al2O3)=1：2時(shí)，催化效果最為理想。CuO Al2O3催化水合肼水制備鄰氨基苯乙酸，溶劑堿性對(duì)采收率較大，堿性過(guò)強(qiáng)過(guò)弱都會(huì)影響鄰氨基苯乙酸采收率，溶劑堿性過(guò)弱，會(huì)導(dǎo)致鄰氨基苯乙酸生成氧化吲哚，氧化吲哚成為水反應(yīng)主要產(chǎn)物，溶劑堿性太強(qiáng)，則會(huì)生成氧化偶氮化合物，20%NaOH溶液中反應(yīng)副產(chǎn)物較少，采收率也比較理想。

(3)鄰鹵苯乙酸合成工藝 重氮鹽溶液為原料制備鄰鹵苯乙酸需要添加對(duì)應(yīng)鹵化亞銅催化劑，其中鄰碘苯乙酸反應(yīng)無(wú)需催化劑，因?yàn)榉蓟氐}和鹵離子會(huì)發(fā)生親核取代反應(yīng)，碘離子親和能力高于溴和氯，降低了鄰碘苯乙酸合成難度。

3 結(jié)語(yǔ)

硝基苯制備鄰鹵苯乙酸工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，采收率高，污染小，綜合效果比較理想。

[1]蔡可迎,丁明潔,宗志敏,魏賢勇.鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)[J].湖北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2017，(01).

[2]蔡可迎,王桃霞,高媛,李雪力,宗志敏,魏賢勇.鄰鹵苯乙酸的合成[J].化工進(jìn)展,2016，(10).

[3]王鵬,李海華.由鄰硝基甲苯制備鄰鹵代苯乙酸的新方法[J].北京理工大學(xué)學(xué)報(bào),2016，(02).

[4]王爾華.雙氯滅痛合成工藝評(píng)述[J].藥學(xué)進(jìn)展,2016(03).

[5]王鵬,李海華.由鄰硝基甲苯制備鄰鹵苯乙酸的新方法[J].北京理工大學(xué)學(xué)報(bào),2016,(2).

安雪飛(1964- )，男，漢，北京人，工程師，大學(xué)本科，主要研究方向:藥物及化工中間體制備和相關(guān)研究。