朱桂花

（江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000）

現(xiàn)如今，我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，心血管疾病的發(fā)生率也呈現(xiàn)出了不斷上升的趨勢(shì)。周圍血管疾病，腦梗死，缺血性冠心病等為典型心血管疾病。該門類疾病在很大程度上對(duì)患者的生活質(zhì)量造成影響，且已經(jīng)成為了導(dǎo)致人類死亡的頭號(hào)殺手。由此能夠看出，尋找一種行之有效的方式，全面預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，有著相當(dāng)重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文現(xiàn)就阿司匹林在心血管疾病應(yīng)用中的進(jìn)展情況加以闡述，現(xiàn)綜述如下。

1 阿司匹林作用機(jī)制

阿司匹林有著相當(dāng)顯著的抗血小板效果。其主要作用機(jī)制為將血小板環(huán)氧酶乙?；?。絲氨酸基為該藥物的作用點(diǎn)。在血小板中，含有大量花生四烯酸。在環(huán)氧酶作用下，花生四烯酸會(huì)聲場(chǎng)大量前列腺素非穩(wěn)定物質(zhì)-內(nèi)環(huán)過氧化物。在PGH2和PGG2作用下，以血栓素A2為合成酶為條件，產(chǎn)生TXA2，其對(duì)于血小板，有著強(qiáng)烈的凝集性。

血小板對(duì)于阿司匹林有著較強(qiáng)抑制作用。單次給藥325 mg，就會(huì)令近90%的環(huán)氧酶失去活性。作用維持可達(dá)8～9 d，和血小板壽命相似[1]。

2 阿司匹林抵抗機(jī)制

2.1 定義

迄今為止，醫(yī)學(xué)界對(duì)于阿司匹林抵抗尚存在爭(zhēng)議，結(jié)合臨床治療效果，阿司匹林抵抗能夠被定義為：患者雖說(shuō)依照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南中的推薦劑量（75～325 mg/d）使用阿司匹林，但依舊未能避免動(dòng)脈血栓事件發(fā)生，約有最高57%的心腦血管疾病患者，在使用阿司匹林之后，出現(xiàn)無(wú)顯著反應(yīng)或“抵抗”現(xiàn)象。

2.2 COX1基因多態(tài)性

有學(xué)者指出，差異化個(gè)體有可能存在COX1基因單核苷酸多態(tài)性情況，這種情況會(huì)影響COX1蛋白結(jié)構(gòu)，對(duì)阿司匹林抑制敏感性造成影響。SNPS和阿司匹林藥物治療抵抗性的關(guān)系依舊需要大量實(shí)驗(yàn)支持。

2.3 ADP、血小板膠原等敏感性提升

有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)的血小板聚集濃度，和阿司匹林抵抗患者/感染者的中分別為0.91 μg/mL和0.458μg/mL。使用ADP研究也得出了相似結(jié)論。

2.4 COX2

COX有兩種異構(gòu)體，分別為COX1和COX2。阿司匹林對(duì)于COX2的作用是COX1的1/170.COX2的表達(dá)稍增加，阿司匹林就不會(huì)對(duì)TXA2生成產(chǎn)生完全抑制作用，進(jìn)而引起“抵抗”。不同患者COX2血小板內(nèi)表達(dá)程度存在差異，所以，推薦血小板不被阿司匹林抑制COX2為引致抵抗的因素之一。

2.5 血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體基因多態(tài)性

血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體為血小板活化最末端通路，當(dāng)前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血小板糖蛋白IIIa有兩種等位基因。PLA2基因攜帶者對(duì)于阿司匹林抗栓效果敏感性不強(qiáng)，該類患者出現(xiàn)冠心病的機(jī)率更高。

3 使用阿司匹林的安全性和劑量研究

3.1 阿司匹林安全性

迄今為止，尚無(wú)公允性證據(jù)證實(shí)劑量為75～150 mg/d阿司匹林會(huì)提升雜腦出血經(jīng)的發(fā)生機(jī)率，國(guó)外多位學(xué)者研究也從側(cè)面證實(shí)了這一點(diǎn)。有抗栓協(xié)作薈萃性分析指出，阿司匹林增加顱內(nèi)出血絕對(duì)值為：1000例患者3～5年使用阿司匹林，就會(huì)增加1例。

3.2 阿司匹林劑量研究

目前，關(guān)于阿司匹林最佳使用劑量一直飽受爭(zhēng)議。歐洲專家共識(shí)文件稱，小劑量75～100 mg/d使用阿司匹林足可以起到臨床效果，如果超過這個(gè)限度，就會(huì)增加副作用。但也有專家對(duì)此提出了質(zhì)疑，心血管疾病高危者長(zhǎng)期使用大劑量（＞162 mg/d）的阿司匹林，死亡率顯著下降。但從臨床上來(lái)看，尚未發(fā)現(xiàn)大劑量使用該藥物比小劑量使用阿司匹林可降低血管事件發(fā)生率。

3.2 阿司匹林在心血管疾病中的相關(guān)應(yīng)用

3.2.1 一級(jí)預(yù)防作用

截止到當(dāng)前，通過女性健康研究和醫(yī)師健康研究這兩項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防中的經(jīng)典研究證實(shí)，在男性患者使用阿司匹林之后，第一次出現(xiàn)心梗的危險(xiǎn)性下降了44%。女性第一次首發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)減少24%。其能夠令老年女性病患取得多重收益。也就是說(shuō)，在使用后，第一次發(fā)生心梗的風(fēng)險(xiǎn)降低34%，第一次出現(xiàn)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低30%。這在一定程度上證實(shí)，病患出現(xiàn)心血管事件概率越大，使用阿司匹林后收益越為顯著。

3.2.2 二級(jí)預(yù)防效果

當(dāng)前，阿司匹林在心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防中所發(fā)揮出的效果相當(dāng)明確，有近100項(xiàng)隨機(jī)調(diào)查指出，在高危心血管病患中，長(zhǎng)期使用阿司匹林治療，可令嚴(yán)重心血管聯(lián)合事件發(fā)生率下降25%。在此其中非致死心梗/卒中風(fēng)險(xiǎn)下降1/3和1/4.心血管死亡率下降1/6.其在心腦血管疾病防治中逐漸得到重視。在ISIS-2實(shí)驗(yàn)中可見，阿司匹林在治療心肌梗死方面效果顯著，在使用阿司匹林后，血管性死亡率下降23%。值得說(shuō)明的是，在治療期間內(nèi)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重出血性并發(fā)癥，減少死亡率，遠(yuǎn)期效果較好。

綜上所述，血栓形成機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，不但和血小板聚集水平息息相關(guān)，也和血管內(nèi)皮功能以及血小板活性存在關(guān)聯(lián)性。阿司匹林僅能夠利用抑制環(huán)氧化酶加法抗血小板聚集效果，如果能夠和其他抗血小板藥物聯(lián)合使用，也許可以取得更為顯著的臨床效果，進(jìn)而更好的防止心腦血管疾病。在日后，結(jié)合患者實(shí)際情況，選擇差異化劑量與機(jī)制的抗血小板藥物可能為理想治療方案。

[1] 廖玉華,楊天倫,高傳玉,等.阿司匹林用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的專家建議[J].臨床心血管病雜志,2015(9):919-921.