賈 軍，田 強(qiáng)，曾明珍，屈興漢

新型隱球菌性腦膜炎四例誤診報(bào)告

賈 軍，田 強(qiáng)，曾明珍，屈興漢

目的 探討新型隱球菌性腦膜炎的臨床特點(diǎn)、診斷方法及誤診原因，并提出防范誤診措施。方法 對(duì)城固縣醫(yī)院收治的曾誤診的4例新型隱球菌性腦膜炎的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本組4例均以頭痛起病，早期診斷為緊張性頭痛或頭痛待查，病程中出現(xiàn)發(fā)熱，3例伴惡心、嘔吐，1例伴咽痛、咳嗽，3例腦膜刺激征陽(yáng)性，3例中性粒細(xì)胞百分比升高，腦脊液檢查示壓力230～350 mmH2O，入城固縣醫(yī)院后誤診為病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎及上呼吸道感染各1例。4例經(jīng)腦脊液墨汁染色檢出新型隱球菌確診為新型隱球菌性腦膜炎，確診后予相應(yīng)治療，3例治愈，1例轉(zhuǎn)院后2 d死亡。結(jié)論 近年新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病率有升高趨勢(shì)，臨床應(yīng)注意與病毒性腦炎等疾病相鑒別。對(duì)于疑似該病患者需多次行腦脊液墨汁染色以提高診斷準(zhǔn)確性，或使用乳膠凝集法檢測(cè)腦脊液或血清中抗原，以早期診斷并治療。

腦膜炎，隱球菌性；誤診；腦炎,病毒性；結(jié)核，腦膜；呼吸道感染

新型隱球菌為土壤真菌，隨泥土顆?；蚋稍镱w粒被患者吸入肺泡后，與機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致肺隱球菌病[1-2]。當(dāng)機(jī)體免疫力降低，免疫功能受抑制或頭部外傷時(shí)，可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1]。新型隱球菌性腦膜炎屬新型隱球菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，易出現(xiàn)誤漏診。城固縣醫(yī)院作為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，2015年2月—2016年6月收治新型隱球菌性腦膜炎4例，早期均未能確診，現(xiàn)回顧其臨床資料分析誤診原因如下，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組4例均為男性，年齡20～57歲。1例因血小板減少服用醋酸潑尼松治療2個(gè)月，1例可疑人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，1例有飼養(yǎng)鴿子史。從發(fā)病到首次就診時(shí)間10 d～3個(gè)月。

1.2 臨床表現(xiàn) 4例均以頭痛起病，為額頂部或后枕部持續(xù)性悶脹痛；入院前5～10 d均出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.8℃；3例伴惡心、嘔吐，無(wú)噴射狀嘔吐；1例伴咽痛、咳嗽，無(wú)咳痰。4例胸、腹及脊柱查體均未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：3例頸抵抗，腦膜刺激征陽(yáng)性；1例未見明顯異常。

1.3 醫(yī)技檢查 4例查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，3例中性粒細(xì)胞百分比升高(0.786～0.908)；1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(76 U/L)、總膽紅素(25.1 μmol/L)及直接膽紅素(8.6 μmol/L)輕度升高；4例血電解質(zhì)、腎功能、血糖檢查均正常。腦脊液檢查：壓力230～350 mmH2O，有核細(xì)胞(2～112)×106/L，葡萄糖3.01～7.76 mmol/L，氯化物98.00～112.56 mmol/L，蛋白215～266 mg/L；首次腦脊液檢查檢出新型隱球菌2例，余2例(懷疑HIV感染和醋酸潑尼松治療者)第2次腦脊液檢查檢出新型隱球菌。頭顱MRI平掃：1例小腦扁桃體下緣變尖并位置下移，副鼻竇炎；3例未見特異性改變。

1.4 誤診及確診情況 4例均因頭痛曾在門診就診2次以上，診斷為緊張性頭痛1例，頭痛待查3例，予鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療后，癥狀未見緩解。3例后因出現(xiàn)發(fā)熱收入院治療，入院后行腰椎穿刺腦脊液檢查，1例檢出新型隱球菌明確診斷，2例未檢出病原體，分別診斷為病毒性腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎，并分別給予抗病毒及抗結(jié)核治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)，再次行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽(yáng)性，遂明確診斷；1例因出現(xiàn)發(fā)熱以急性上呼吸道感染收入呼吸內(nèi)科，予抗病毒及抗感染治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院后行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽(yáng)性，明確診斷。4例誤診時(shí)間17 d～3個(gè)月。

1.5 治療及預(yù)后 4例確診后，3例予兩性霉素B靜脈滴注、5-氟尿嘧啶口服，同時(shí)予降顱壓、保肝等治療，經(jīng)治療后2例連續(xù)復(fù)查腦脊液3次、1例連續(xù)復(fù)查腦脊液2次均未檢出新型隱球菌，治愈出院，住院時(shí)間9 d～5個(gè)月，2例隨訪6個(gè)月，1例隨訪1年，均未遺留神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且未復(fù)發(fā)。1例懷疑HIV感染者轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)貍魅静？漆t(yī)院治療，經(jīng)電話隨訪，于轉(zhuǎn)院后2 d死亡。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn) 新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過(guò)程，起病前可有上呼吸道感染或肺部感染[1]，可能合并肺隱球菌病[3]。少數(shù)接受免疫抑制治療或免疫缺陷的該病患者可急性起病，病死率高[4-5]。該病根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀、體征和頭顱影像學(xué)改變，臨床一般分為腦膜炎型和腦瘤型，腦瘤型少見，術(shù)前很難確診[1]。本組均有頭痛、發(fā)熱，3例伴惡心、嘔吐，3例腦膜刺激征陽(yáng)性，無(wú)腦神經(jīng)和腦實(shí)質(zhì)損害表現(xiàn)，無(wú)顱內(nèi)占位性病變癥狀和體征，符合腦膜炎型臨床表現(xiàn)。

新型隱球菌性腦膜炎常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，外周血白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高，中性粒細(xì)胞常升高；腦脊液壓力明顯升高，大多數(shù)>200 mmH2O甚至部分>300 mmH2O，細(xì)胞數(shù)輕至中度增多，淋巴及單核細(xì)胞數(shù)常增多[6-7]。在長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療及有獲得性免疫缺陷綜合征的該病患者中，即使是在疾病活動(dòng)期，腦脊液細(xì)胞數(shù)也可極低甚至正常[5]。本病影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，特異性差[6]，可能為缺血性改變或軟腦膜軟化灶[8]。本組血白細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍，3例中性粒細(xì)胞百分比升高；首次腦脊液檢查壓力均>230 mmH2O，2例第2次行腰椎穿刺腦脊液檢查時(shí)壓力>300 mmH2O，2例腦脊液有核細(xì)胞數(shù)和葡萄糖未見顯著改變，2例2次行腰椎穿刺腦脊液檢查者有核細(xì)胞數(shù)均較低。

2.2 診斷及鑒別診斷 新型隱球菌性腦膜炎的診斷多依據(jù)病史、癥狀、體征、腦脊液墨汁染色及病理檢查結(jié)果。本病作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，多以頭痛為首發(fā)癥狀，同時(shí)伴發(fā)熱及惡心、嘔吐，還可能伴有抽搐、癱瘓等腦實(shí)質(zhì)損害癥狀[8]，體征上可能出現(xiàn)腦神經(jīng)損害體征或顱內(nèi)占位性病變體征。腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查可見壓力升高、葡萄糖水平降低，增強(qiáng)CT檢查可能見軟腦膜不同程度強(qiáng)化灶[8-9]。因此，本病與病毒性腦膜炎及結(jié)核性腦膜炎等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病鑒別較困難[10-12]。而且對(duì)于HIV感染等存在免疫抑制者，還易誤診為細(xì)菌性腦膜炎[5]。本組最終經(jīng)腰椎穿刺腦脊液墨汁染色檢出新型隱球菌確診。

2.3 誤診原因分析

2.3.1 對(duì)該病缺乏警惕性：既往研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病率居前3位的依次為病毒性腦炎(50.0%)、化膿性腦膜炎(23.0%)、結(jié)核性腦膜炎(21.9%)，隱球菌性腦膜炎僅占5%，提示隱球菌神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)病率較低，而其首診誤診率卻高達(dá)72.6%[3]。臨床醫(yī)師對(duì)新型隱球菌性腦膜炎缺乏警惕性，接診此類患者時(shí)一般考慮為常見病原菌感染，從而發(fā)生誤診，尤其是既往健康，相比存在免疫抑制患者該病發(fā)病率更低，更易導(dǎo)致誤診[5]。如本組2例既往健康，1例誤診為病毒性腦膜炎，1例誤診為急性上呼吸道感染。

2.3.2 臨床表現(xiàn)不典型：新型隱球菌性腦膜炎一般呈亞急性或慢性病程[8]，臨床遇及以頭痛就診患者時(shí)接診醫(yī)師不能把當(dāng)前癥狀與之前出現(xiàn)癥狀聯(lián)系起來(lái)，考慮為上呼吸道感染或其他原因引起的頭痛，僅予對(duì)癥處理。本組1例頭痛40 d，門診診斷為緊張性頭痛，治療后病情無(wú)緩解，后頭痛加重并出現(xiàn)發(fā)熱，查體雙肺未聞及明顯干濕性啰音，無(wú)腦膜刺激征或其他神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，血白細(xì)胞總數(shù)正常，中性粒細(xì)胞百分比升高，診斷為急性上呼吸道感染，積極予抗病毒及抗感染治療后癥狀無(wú)緩解，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院行腦脊液檢查新型隱球菌陽(yáng)性確診。另1例頭痛癥狀持續(xù)長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予對(duì)癥治療后癥狀無(wú)緩解，出現(xiàn)發(fā)熱后方考慮神經(jīng)系統(tǒng)感染收入我院，行腦脊液墨汁染色檢查示新型隱球菌陽(yáng)性而確診。

2.3.3 鑒別診斷困難：臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括病毒性腦炎、化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎，均會(huì)出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱[10]，起病緩急及病程可有不同。結(jié)核性腦膜炎同樣為亞急性病程，伴發(fā)熱、腦膜刺激征陽(yáng)性，最難從臨床癥狀上與新型隱球菌性腦膜炎鑒別[12-13]。結(jié)核性腦膜炎患者發(fā)熱比例較新型隱球菌性腦膜炎患者高，而新型隱球菌性腦膜炎患者較多出現(xiàn)腦神經(jīng)損害癥狀、視乳頭炎和腦疝，腦脊液檢查顱內(nèi)壓>1000 mmH2O、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<100×106/L、氯化物>118 mmol/L的比例較高[11-12]。二者確診仍需在腦脊液中查找到病原菌。但腦脊液新型隱球菌檢出率較低，首次檢出率僅為44.12%[13]，且病菌培養(yǎng)需要時(shí)間較長(zhǎng)，故新型隱球菌性腦膜炎臨床早期診斷困難。本組1例青壯年男性，以頭痛、發(fā)熱起病，有腦膜刺激征，無(wú)其他部位結(jié)核感染病史及結(jié)核中毒癥狀，入院后首次腦脊液檢查壓力升高(230 mmH2O)，未檢出病原體，診斷為病毒性腦膜炎，抗病毒治療后未見緩解，再次腦脊液檢查壓力明顯升高(350 mmH2O)，細(xì)胞數(shù)降低，檢出新型隱球菌，方確診。另1例青壯年男性，有糖皮質(zhì)激素治療史，就診時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)感染表現(xiàn)，考慮為結(jié)核性腦膜炎，首次腰椎穿刺腦脊液墨汁染色未檢出病原體，予診斷性抗結(jié)核治療后病情未見好轉(zhuǎn)并漸加重，再次行腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽(yáng)性，方確診。

2.4 防范誤診措施

2.4.1 提高對(duì)該病警惕性：近年來(lái)隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口流動(dòng)性的增加，HIV感染者及存在免疫抑制者人數(shù)逐漸增加，新型隱球菌感染風(fēng)險(xiǎn)亦有所增加。1995年1月—2004年12月的10年間，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院診治了新型隱球菌感染101例[6]，而在2010年1月—2013年12月的4年間該院診斷新型隱球菌感染102例[13]。雖然這僅為單中心數(shù)據(jù)，但是一定程度上提示了新型隱球菌感染發(fā)病率較前明顯升高。新型隱球菌存在于土壤及鴿糞中，鴿子和家禽是其重要的傳染源[13]?？紤]到城固縣醫(yī)院為基層醫(yī)院，多數(shù)居民生活在農(nóng)村，存在家禽及鳥類接觸史，臨床醫(yī)師更應(yīng)提高警惕，對(duì)于年老、糖尿病[14]、有吸毒史及HIV感染風(fēng)險(xiǎn)者要考慮到該病可能。

2.4.2 開拓診斷思維： 臨床醫(yī)師接診患者時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，結(jié)合查體及醫(yī)技檢查結(jié)果，密切觀察病情變化，開拓診斷思維，必要時(shí)復(fù)查相關(guān)檢查。同時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，注意知識(shí)更新，臨床工作中遇及疑難問(wèn)題時(shí)，不僅要注重與上級(jí)醫(yī)師、同事溝通、討論，還要注意復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

2.4.3 檢驗(yàn)技術(shù)更新和推廣：對(duì)于新型隱球菌性腦膜炎的病原體檢測(cè)，可行腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)，其抗原效價(jià)與顱內(nèi)隱球菌數(shù)量相關(guān)，不受腦脊液標(biāo)本量的影響,檢出率高[3,7]，特異性好[13]；對(duì)于存在嚴(yán)重免疫缺陷此類患者，血清抗原效價(jià)高[13]，檢測(cè)更為方便、準(zhǔn)確，但要考慮到合并風(fēng)濕免疫性疾病時(shí)可能出現(xiàn)的假陽(yáng)性。本組因受醫(yī)院檢驗(yàn)技術(shù)限制，未行腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)，未能及時(shí)診斷?？紤]到該病發(fā)病率較低，自備試劑檢測(cè)成本較高，臨床遇及類似本文患者可考慮與有檢測(cè)條件的醫(yī)院合作，提高實(shí)驗(yàn)室診斷水平，同時(shí)控制成本。有研究也提出，可以使用改良的腦脊液收集方法和染色方法(MGG染色聯(lián)合阿利新蘭染色)提高新型隱球菌檢出率[15]。

總之，近年新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病率較前升高，易發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征及其他存在免疫抑制者，臨床表現(xiàn)與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病不易鑒別。本病以腦脊液檢出病原菌為確診依據(jù)，臨床需注意多次行腦脊液墨汁染色以提高診斷準(zhǔn)確性，或使用乳膠凝集法檢測(cè)腦脊液或血清中抗原，以早期診斷并治療。

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(修回時(shí)間：2016-12-20 修回時(shí)間：2017-01-20)

723200 陜西 城固，城固縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

屈興漢，E-mail：qxhdyx000000@163.com

R515.2

B

1002-3429(2017)05-0035-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.05.012