張連軍

(江蘇省榮軍醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214035)

抑郁相關(guān)性失眠的藥物治療研究進(jìn)展

張連軍

(江蘇省榮軍醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214035)

失眠是指患者對(duì)睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[1]。目前，生活節(jié)奏加快和工作壓力增大導(dǎo)致患者心境低落，繼而引發(fā)睡眠問題，而伴隨著這一問題出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)則相對(duì)容易被忽視。失眠和抑郁伴隨存在，又互為因果，二者之間存在著較復(fù)雜的雙向關(guān)系，兩者反復(fù)交替出現(xiàn)不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，甚至可能引發(fā)其他疾病[2-3]。所以抑郁相關(guān)性失眠的治療顯得尤為重要。近年來(lái)，精神藥理學(xué)發(fā)展迅速，使得藥物治療在其中扮演了越來(lái)越重要的角色。本文針對(duì)抑郁相關(guān)性失眠的藥物研究綜述如下，以期對(duì)臨床工作提供一定的幫助。

1 抗抑郁藥在抑郁相關(guān)性失眠治療中的應(yīng)用

1.1 三環(huán)類抗抑郁藥

三環(huán)類抗抑郁藥能有效阻斷單胺遞質(zhì)再攝取，促進(jìn)突觸間隙NA、5-HT濃度升高而產(chǎn)生抗抑郁作用。但同時(shí)對(duì)組胺H1受體具有阻斷作用，可導(dǎo)致患者鎮(zhèn)靜和嗜睡，因此對(duì)失眠有一定改善作用。阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥的代表藥物之一。Goerke等[4]對(duì)32 例受試者采用隨機(jī)雙盲、阿米替林和安慰劑對(duì)照的研究方法，同時(shí)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)。阿米替林能縮短受試者睡眠潛伏期，并減少睡眠中覺醒次數(shù)，使受試者睡眠效率提高。但阿米替林也使患者慢波睡眠減少，且存在心率加快、排尿困難等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中受到一定限制，一般不作為抑郁性失眠的首選藥物。多塞平在小劑量服用時(shí)，具有高選擇性組胺H1受體拮抗作用，可使主觀睡眠質(zhì)量明顯改善，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，覺醒次數(shù)和時(shí)間也分別減少；大劑量多塞平的多受體拮抗作用是導(dǎo)致抗膽堿能反應(yīng)、心臟傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)產(chǎn)生的主要原因，而在小劑量使用時(shí)，大大降低了不良反應(yīng)出現(xiàn)的可能性[5]。Krystal等[6]研究表明，患者在服用小劑量多塞平后，在整個(gè)治療過(guò)程中覺醒時(shí)間明顯減少，總睡眠時(shí)間有所改善，亦不存在殘留效應(yīng)、反彈性失眠以及撤藥反應(yīng)。小劑量多塞平因其臨床效果顯著、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，目前已作為治療失眠的推薦藥物之一。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)多塞平3 mg和6 mg用于失眠癥的治療。

1.2 選擇性5-HT再攝取抑制劑

帕羅西汀作為選擇性5-HT再攝取抑制劑的代表藥物之一，可有效改善患者抑郁狀態(tài)，在一定程度上改善失眠狀況，且安全性較好。但帕羅西汀通常使用2～4 周后才發(fā)揮作用，并且單獨(dú)使用對(duì)失眠癥狀的改善不顯著。與苯二氮桌類藥物相比，帕羅西汀治療失眠的長(zhǎng)期療效更為顯著，也有研究認(rèn)為帕羅西汀無(wú)直接催眠作用，其改善睡眠作用可能與抗抑郁、焦慮療效相關(guān)[7]。吳磊[8]通過(guò)150 例患者隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀與小劑量的奧氮平聯(lián)合使用能顯著改善患者抑郁狀態(tài)，優(yōu)化睡眠進(jìn)程，改善睡眠結(jié)構(gòu)；奧氮平通過(guò)阻滯5-HT2A、5-HT2C受體使慢波睡眠增加，聯(lián)合使用小劑量奧氮平可加快顯效時(shí)間，對(duì)睡眠產(chǎn)生持續(xù)影響，提高患者的睡眠質(zhì)量。這與國(guó)內(nèi)的一些研究結(jié)果一致[9-10]。但相關(guān)的研究樣本量較小，結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。針對(duì)抑郁相關(guān)性失眠患者，張斌[11]研究了舍曲林治療前后患者睡眠結(jié)構(gòu)變化與臨床療效的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)患者的臨床癥狀和主觀睡眠狀況在第14天均出現(xiàn)明顯改善，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，效果也更加明顯，不良反應(yīng)在整個(gè)治療過(guò)程中沒有顯著增加，患者睡眠效率逐漸提高，睡眠潛伏期逐漸縮短，Ⅲ期睡眠長(zhǎng)度和比例都穩(wěn)步上升。結(jié)果表明舍曲林可以有效改善患者抑郁癥狀，提高睡眠質(zhì)量，而且起效較快、作用持久。

氟伏沙明為臨床常用的抗抑郁藥，其改善睡眠的作用機(jī)制與其他選擇性5-HT再攝取抑制劑有所不同，氟伏沙明改善睡眠與升高褪黑素表達(dá)水平相關(guān)。一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)[12]應(yīng)用氟伏沙明對(duì)腦梗死后重性抑郁患者進(jìn)行治療，采用抑郁自評(píng)量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)等對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分，并同時(shí)測(cè)量褪黑素表達(dá)水平。1 周后，相比于對(duì)照組，治療組的評(píng)分均有所改善，褪黑素表達(dá)水平也有不同程度提高。由此可見，氟伏沙明有助于緩解患者的抑郁癥狀和睡眠障礙，而褪黑素表達(dá)水平的升高可能是氟伏沙明改善睡眠質(zhì)量的因素之一。

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的S-異構(gòu)體，對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)的抑制能力更強(qiáng)，是高選擇性的5-HT再攝取抑制劑[13]。丁巖等[14]針對(duì)160 例首發(fā)重癥抑郁伴失眠患者給予艾司西酞普蘭口服治療，在治療的第7天即顯示出明顯的抗抑郁效果，這種效果分別在治療的第14天和第30天時(shí)繼續(xù)得到強(qiáng)化，并且PSQI評(píng)分在治療的第7天也明顯降低。由此可見，艾司西酞普蘭有效改善了患者抑郁癥狀，同時(shí)也改善了失眠癥狀。相對(duì)于其他選擇性5-HT再攝取抑制劑，艾司西酞普蘭起效更快，不良反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用較廣。研究結(jié)果表明[15-16]，艾司西酞普蘭與相關(guān)中成藥的聯(lián)合使用能顯著增加臨床療效。

1.3 去甲腎上腺素能及特異性5-HT能抗抑郁藥

米氮平對(duì)于5-HT2和5-HT3受體的阻斷有利于改善抑郁癥狀，對(duì)5-HT1受體的阻斷可發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用而利于睡眠。陳靜等[17]通過(guò)多導(dǎo)睡眠腦電監(jiān)測(cè)，探討米氮平的治療效果，治療4 周后，患者的Ⅲ、Ⅳ期睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，覺醒次數(shù)減少，總睡眠時(shí)間和睡眠效率明顯增加。韓惠民等[18]對(duì)22 例抑郁伴早醒的患者采用米氮平治療6 周后，患者抑郁量表評(píng)分明顯改善，多導(dǎo)睡眠圖顯示患者睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，慢性睡眠第一階段比例降低、第二階段比例升高，快動(dòng)眼睡眠期密度降低，總睡眠時(shí)間及睡眠維持率都有不同程度提高。與其他抗抑郁藥相比，米氮平對(duì)抑郁性失眠起效更快，能明顯改善抑郁和失眠癥狀，且不良反應(yīng)較少，臨床對(duì)照研究表明米氮平更適合抑郁性失眠患者使用[19-20]。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，米氮平與相關(guān)中藥及其制劑聯(lián)用，有益于發(fā)揮中西藥各自的優(yōu)勢(shì)，最大程度減少不良反應(yīng)，且易為患者接受[21-22]。

1.4 5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑

曲唑酮能選擇性阻斷5-HT再攝取而緩解抑郁，對(duì)組胺受體的阻斷作用能在抗抑郁焦慮的同時(shí)產(chǎn)生不同程度的鎮(zhèn)靜作用，通過(guò)縮短睡眠潛伏期，減少夜間覺醒次數(shù)，改善睡眠連續(xù)性，提高睡眠質(zhì)量[23]。劉登華和蔡俐瓊[24]針對(duì)伴焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者的睡眠障礙，探討曲唑酮治療的臨床療效和安全性，經(jīng)過(guò)4 周治療，曲唑酮組患者總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，漢密頓抑郁量表(HAMD) 、PSQI和副反應(yīng)量表(TESS)分值都有不同程度下降，均優(yōu)于氯硝西泮組。曲唑酮因?yàn)椴痪叱砂a性，可以有效改善使用苯二氮桌類藥物產(chǎn)生的戒斷癥狀和焦慮癥狀[25]。曲唑酮作為新型的具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，應(yīng)用前景較為廣闊。2苯二氮桌類藥物在抑郁相關(guān)性失眠治療中的應(yīng)用

苯二氮桌類藥物可以非選擇性激動(dòng)GABAA上不同的α亞基，通過(guò)抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)皮層的激醒，抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng)，減弱其對(duì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活而利于睡眠。其代表藥物有咪噠唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮等。但此類藥物存在殘留效應(yīng)、停藥效應(yīng)等，并具有一定的成癮性，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。新型非苯二氮桌類藥物對(duì)GABAA上的α1亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用，以唑吡坦、扎來(lái)普隆、右佐匹克隆等為代表。此類藥物半衰期較短，有利于降低殘余效應(yīng)，一般不產(chǎn)生日間困倦，因其選擇性強(qiáng)，起效較快，不良反應(yīng)也少，產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)也較低。

苯二氮桌類藥物用于抑郁性失眠的治療，通常與抗抑郁藥聯(lián)合使用。在藥物治療的初始階段，根據(jù)患者的不同癥狀選擇聯(lián)合治療藥物的種類和劑量，有益于盡快改善失眠癥狀，同時(shí)協(xié)同改善抑郁癥狀，提高患者依從性。趙新慧[26]將68 例患者隨機(jī)分成兩組，比較佐匹克隆單純治療、佐匹克隆與草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合治療兩種方案，結(jié)果聯(lián)合用藥組對(duì)患者睡眠質(zhì)量改善較為明顯。秦松苗[27]研究結(jié)果亦表明米氮平聯(lián)合艾司唑侖治療慢性失眠療效顯著，治愈率高，安全性好，且不良反應(yīng)低。

3 褪黑素受體激動(dòng)劑在抑郁相關(guān)性失眠治療中的應(yīng)用

對(duì)于不能耐受苯二氮桌類藥物和對(duì)此類藥物產(chǎn)生藥物依賴患者，褪黑素受體激動(dòng)劑可作為替代治療藥物。其代表藥物有阿戈美拉汀、雷美替胺。阿戈美拉汀是褪黑素受體激動(dòng)劑，同時(shí)對(duì)5-HT受體有拮抗作用，因此具有抗抑郁和催眠雙重作用，能夠改善抑郁相關(guān)性失眠。Quera Salva等[28]研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀可有效提高患者睡眠連續(xù)性和睡眠效率，并且能夠延長(zhǎng)入睡至覺醒時(shí)間，增加慢波睡眠比例和δ波頻率，使整夜慢波睡眠和δ波分布趨于正常。與抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀不僅抗抑郁效果較好，也能通過(guò)改善患者睡眠潛伏期和睡眠結(jié)構(gòu)，進(jìn)而治療抑郁性失眠[29]。同時(shí)，阿戈美拉汀在使用時(shí)安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，表現(xiàn)出較好的耐受性[30]。

雷美替胺以高選擇性激動(dòng)褪黑素受體MTl和MT2產(chǎn)生催眠作用。臨床研究認(rèn)為[31-32]，雷美替胺對(duì)慢性失眠有較好的療效，而對(duì)于短暫性失眠也能明顯縮短主觀的睡眠潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，并且不影響睡眠結(jié)構(gòu)。2005年FDA批準(zhǔn)雷美替胺用于治療以入睡困難為特點(diǎn)的失眠癥，表現(xiàn)出強(qiáng)有力的促進(jìn)睡眠效果。

4 中醫(yī)藥在抑郁相關(guān)性失眠治療中的應(yīng)用

中藥治療抑郁相關(guān)性失眠，尤其對(duì)伴有輕度和中度抑郁的失眠有較好的療效，且不良反應(yīng)較少。中醫(yī)將疏肝解郁或(和)益氣養(yǎng)心安神作為主要治療法則[33]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為脾胃功能失調(diào)導(dǎo)致的“土壅木郁”“肝脾失調(diào)”是抑郁性失眠的主要因素。翟文瑜[34]采用健脾舒肝法治療抑郁性失眠，將60 例患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予健脾舒肝中藥湯劑，對(duì)照組給予鹽酸帕羅西汀片，分別使用PSQI、HAMD和 Asberg抗抑郁藥不良反應(yīng)量表對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明兩者在總體療效、改善抑郁情緒及睡眠整體狀況上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。健脾舒肝法對(duì)于肝郁脾虛癥候的療效和睡眠效率、日間功能的改善方面優(yōu)于帕羅西汀，且不良反應(yīng)較小。

目前相關(guān)臨床研究表明中成藥對(duì)抑郁性失眠也有顯著療效。烏靈膠囊[35]、舒肝解郁膠囊[36]在臨床上應(yīng)用較為廣泛，在臨床研究中被證明均對(duì)抑郁相關(guān)性失眠的療效不弱于單純西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，與西藥合用可取得更好的臨床效果。

目前，具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥是抑郁相關(guān)性失眠治療的一線藥物。針對(duì)患者的不同癥狀，在初始治療階段，聯(lián)合使用苯二氮?儲(chǔ)1類藥物有利于盡快改善失眠癥狀，并可協(xié)同改善抑郁狀態(tài)。米氮平、雷美替胺等新型藥物的研發(fā)為臨床應(yīng)用提供了更多的選擇。臨床應(yīng)用時(shí)需要結(jié)合患者病情和需要，綜合考慮不同藥物自身獨(dú)有的特點(diǎn)，發(fā)揮藥物治療的優(yōu)勢(shì)，最大程度降低藥物不良反應(yīng)，兼顧改善患者夜間睡眠和日間功能，選擇個(gè)體化治療方案。

抗抑郁藥治療抑郁相關(guān)性失眠雖有肯定的療效，但較多的不良反應(yīng)使患者用藥的依從性下降。隨著中藥及其制劑研究的不斷深入，中醫(yī)藥對(duì)抑郁性失眠的診斷、藥物治療及臨床研究也取得了顯著的發(fā)展，并顯示出一定的潛力。由于中藥治療存在起效慢、個(gè)體差異等問題，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療的探討也逐步增多，兩者結(jié)合有利于最大程度發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)。但相關(guān)的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)還很缺乏，尤其對(duì)中藥及其制劑的作用機(jī)制缺乏微觀領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)。隨著各項(xiàng)研究的深入和臨床治療的需求，對(duì)于此方面的研究將具有重要意義。

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2016-12-27

(本文編輯：張紅)

張連軍(1985— )，男，江蘇省丹陽(yáng)市人，碩士學(xué)位，主管藥師，主要從事醫(yī)院臨床藥學(xué)工作。