魏小豐，韓子巖

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

病例報告

肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒛I損害1 例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏小豐1，韓子巖2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

患者，男，19 歲，學(xué)生，輕微蛋白尿12 年，臍周隱痛10 年，意向性震顫3 年。2006年山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院診斷為肝豆?fàn)詈俗冃院偷鞍啄蛟虼椤Ｇ嗝拱分委熀蟾雇淳徑?，維持治療3 年。2016年12月再發(fā)臍周鈍痛6 d、煩躁3 d收住山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院。無家族史。體格檢查：體溫36.6 ℃、呼吸24 次/min、脈搏76次/min、血壓121/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，無意識障礙，全身皮膚黏膜無黃染，無肝掌和蜘蛛痣，心肺無異常，腹部平軟，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，腹軟，中、下腹壓痛陽性，無反跳痛、肌緊張，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。步態(tài)穩(wěn)、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。眼科裂隙燈檢查角膜色素(K-F)環(huán)陽性，肝功能檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14.6 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶60.8 U/L，總膽紅素25.6 μmol/L，直接膽紅素7.5 μmol/L，間接膽紅素18.1 μmol/L，白蛋白39.8 g/L。腎功能檢查示尿素氮4.4 mmol/L，肌酐85 mmol/L。電解質(zhì)化驗示血鉀3.5 mmol/L，血鈉129 mmol/L。尿常規(guī)檢查示潛血(+-)，紅細(xì)胞15個/μL。肝病四項檢查示透明質(zhì)酸146.3 μg/L，其余正常范圍。24 h尿蛋白0.203 g，血清銅藍(lán)蛋白(CP)43.3mg/L，血清銅10.73μmol/L，24h尿銅241.12 μg。腹部彩超示肝實質(zhì)回聲增粗，門靜脈增寬，雙腎形態(tài)正常。診斷：肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒛I損害。葡萄糖酸鋅、青霉胺(PCA)和還原性谷胱甘肽聯(lián)合治療癥狀減輕。

討 論

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)，又稱Wilson病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳病，多見于青少年，男性稍多于女性，由于基因突變導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白合成減少，導(dǎo)致排銅障礙，銅離子在肝、腦、腎、角膜、骨等處沉積，引起相應(yīng)器官損害[1]。HLD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以血尿、蛋白尿、水腫為早期表現(xiàn)，患者易被誤診為單純性腎病。肝豆?fàn)詈俗冃圆l(fā)腎病極少見，本文獻(xiàn)通過1 例肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒛I病的病例報告，系統(tǒng)回顧其臨床表現(xiàn)、診斷和治療現(xiàn)狀。

HLD多以器官系統(tǒng)受累命名分型，如肝型、腦型、腎型、肝-腎-腦型或混合型等，我國以肝型及腦型較為常見，也有部分女性患者以青春期延遲等生殖內(nèi)分泌紊亂為首發(fā)表現(xiàn)[2]。腎型當(dāng)屬少見類型，而以腎臟損害為首發(fā)表現(xiàn)的更少見。HLD腎損害主要表現(xiàn)為蛋白尿和血尿。HLD腎組織的銅沉積量可達(dá)正常值的10～20 倍，沉積于近曲和遠(yuǎn)曲小管以及腎小囊壁層的上皮細(xì)胞，造成三者的損害。目前認(rèn)為蛋白尿和血尿的發(fā)生與HLD時肝臟清除能力降低、IgA等球蛋白及其復(fù)合物升高相關(guān)，屬于腎小球繼發(fā)性IgA 腎病，故腎臟損害已屬于HLD中晚期。本病在確診前2 年已有微量尿蛋白，多次以腎臟疾病就診，未明確其病因。因此對不明原因的有腎臟損害的青少年患者應(yīng)做相關(guān)的檢查，尤其是有HLD家族史的患者，以防誤診。

HLD神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常出現(xiàn)于確診后的20～30 年，其病理為腦實質(zhì)海綿狀變性、脫髓鞘及膠質(zhì)增生。少數(shù)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首診，主要為椎體外系癥狀，表現(xiàn)為肌張力障礙、帕金森癥、撲翼樣震顫、構(gòu)音障礙、靜息性震顫或意向性震顫。有些患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為阿爾茨海默病，部分患者表現(xiàn)為精神異常。此時頭顱MRI異常信號主要位于基底神經(jīng)節(jié)，部分病變位于丘腦、腦干，而彌漫性白質(zhì)異常信號較為少見，有助于確診。驅(qū)銅藥物治療可使頭顱核磁共振的異常信號消失，但降銅治療對已有的精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無明顯療效甚至?xí)又?。有文獻(xiàn)報道[3]外科丘腦切開術(shù)可以緩解HLD患者震顫。

宗亞楠和孔祥東[4]對35 例確診HLD的患者ATP7B基因的全部21 個外顯子進(jìn)行了Sanger測序和連鎖分析，發(fā)現(xiàn)ATP7B基因的7 種新突變，最常見的突變?yōu)镽778L，基因篩查是肝豆?fàn)詈俗冃援a(chǎn)前及癥狀出現(xiàn)前的主要診斷手段。國外指南指出應(yīng)對肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩囊患売H屬即同胞或子女進(jìn)行基因篩查[5-6]。

血清轉(zhuǎn)氨酶及/或膽紅素升高與自身免疫性肝病難以鑒別，美國肝臟疾病研究學(xué)會(AASLD)肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南推薦[5]：第一，所有有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的患兒；第二，所有有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或標(biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)激素治療不敏感的患者；第三，有非酒精性脂肪肝表現(xiàn)或肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)有非酒精性脂肪肝改變的患者；第四，任何伴有抗人球蛋白試驗(Coombs)陰性的血管內(nèi)溶血、血清轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高或血清堿性磷酸酶(AKP)(IU/L)/血清總膽紅素(mg/dL)比值<2的急性肝功能衰竭患者。

我國指南指出[1]血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200 mg/L，加上24 h尿銅≥100 μg或肝銅>25 μg/g(肝干重)可診斷HLD。部分HLD患者CP正常，也不能除外HLD可能，而24 h尿銅高于正常范圍，則應(yīng)該懷疑HLD。

HLD是可以有效控制的遺傳性疾病之一，在患者未出現(xiàn)癥狀或癥狀輕微時，通過促進(jìn)銅離子排泄及阻止銅的吸收，緩解病情，延長壽命，預(yù)后的關(guān)鍵是早診斷及早治療。HLD主要治療藥物有銅螯合劑、鋅劑、四硫鉬酸鹽和其他，它們的藥理機(jī)制分別是促進(jìn)銅的排泄、阻止銅的吸收。銅螯合制劑包括青霉胺(PCA)、二巰丁二鈉(Na—DMS)、二巰基丁二酸(DMSA)、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)、曲恩汀(Triene)和依地酸鈣鈉(EDTA)。PCA和DMPS是目前主要治療HLD的絡(luò)合劑，DMPS的驅(qū)銅效果較PCA好且不良反應(yīng)較少，但PCA有口服制劑，用藥較DMPS方便。曲恩汀較PCA安全性高，耐受性好，不良反應(yīng)少，可用于一線用藥及其維持治療。鋅劑多用于起始、維持、不耐受青霉胺、螯合劑治療導(dǎo)致鋅缺乏及腎功不全者，臨床常用的有硫酸鋅。對于腦型HLD的藥物治療，青霉胺和曲恩汀可能會使早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，四硫鉬酸鹽不會加重神經(jīng)癥狀。HLD要終身藥物治療，每6個月監(jiān)測血清銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅、肝功能、腹部彩超。治療期間出現(xiàn)24 h尿銅低于正常范圍或全血細(xì)胞減少，可能是治療過度，若出現(xiàn)新的肝臟和/或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，意味著治療不佳。肝移植能解除藥物的終身治療，是肝硬化或肝衰竭患者唯一的有效治療方法。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳病學(xué)組.肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2008，41(8)：566-569.

[2]段國英，姚麗英，姚丁.肝型肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點與早期診斷[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘(連續(xù)型電子期刊)，2016，16(46)：53-53.

[3]PAL P K，SINHA S，PILLAI S，et al.Successful treatment of tremor in Wilson′s disease by thalamotomy：a case report[J].Mov Disord，2007，22(15)：2287-2290.

[4]宗亞楠，孔祥東.35個肝豆?fàn)詈俗冃约蚁礎(chǔ)TP7B基因的突變分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2016，33(1)：30-33.

[5]BREWER G J.Novel therapeutic approaches to the treatment of Wilson′s disease[J].Expert Opin Pharmacother，2006，7(3)：317-324.

[6]European Association for Study of Liver.ESAL clinieal practice guidelines：Wilson′s disease[J].J Hepatol，2012，56(3)：671-685.

2017-03-05

(本文編輯：張榮梅)

魏小豐 (1989— )，女，湖北省咸寧市人，在讀碩士。主要從事消化內(nèi)科工作。