徐 路，裘云慶

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室， 浙江 杭州 310000）

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后分流道失效及肝性腦病的防治

徐 路，裘云慶*

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室， 浙江 杭州 310000）

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS)因其創(chuàng)傷小，較為滿意的療效在治療門靜脈高壓并發(fā)癥上已經(jīng)有了廣泛應(yīng)用，目前它的適應(yīng)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血，難治性腹水，難治性肝性胸水，布加綜合征等。TIPS能夠降低門脈壓力，減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但是TIPS術(shù)后存在一些并發(fā)癥的風(fēng)險，如出血、分流道失效、肝性腦病、感染、血栓形成等，本文就TIPS術(shù)后兩個主要并發(fā)癥即分流道失效及肝性腦病的防治做一綜述，以提高臨床上對此問題的重視及防范。

TIPS；分流道失效；肝性腦病

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS)由德國醫(yī)生Richter在1989年首次運用于臨床，其原理是在肝靜脈與門靜脈之間建立一條人工通道，讓門靜脈血部分分流至肝靜脈而降低門靜脈壓力，從而減少食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水等肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生。因其近期療效明顯，創(chuàng)傷小，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，各項技術(shù)也是不斷革新，但是TIPS術(shù)后存在兩個最主要的并發(fā)癥即分流道失效及肝性腦病，也是困擾TIPS技術(shù)發(fā)展的兩大主要問題。

1 分流道失效的防治

分流道失效或支架功能障礙指的是TIPS術(shù)后支架狹窄或閉塞以致門靜脈壓力再次升高，使得門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥再次出現(xiàn)，對于其診斷目前沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在臨床上主要根據(jù)TIPS術(shù)后支架狹窄超過50%來判斷，同時肝靜脈壓力梯度超過12mmHg也可以作為診斷依據(jù)，而AASLD指南上推薦門脈高壓并發(fā)癥復(fù)發(fā)這些臨床癥狀[1]來判斷支架功能障礙的發(fā)生。目前的研究表明，支架功能障礙其發(fā)生機制主要有以下3點:(1)支架內(nèi)急性血栓的形成。(2)膽道損傷使膽汁滲漏至支架內(nèi)引起假性內(nèi)膜過度增生[2，3]。(3)肝靜脈內(nèi)膜增生向支架內(nèi)生長[4]。對于TIPS術(shù)后分流道失效的防治可以從以下幾個方面來進行。

1.1 支架的選用

在金屬裸支架時代，TIPS術(shù)后支架狹窄是一個比較嚴重的問題，隨著覆膜支架的運用，TIPS術(shù)后支架通暢率已得到明顯改善，原因主要是覆膜支架除了普通支架的支撐作用外，還可以通過膜的機械性阻隔以及產(chǎn)生的特殊物質(zhì)來防止內(nèi)膜過度增生以及血栓的形成從而來減少分流道失效的發(fā)生。有研究表明覆膜支架1年，2年通暢率分別達到80%～90%，70%～80%[5]。Peramau等[6]的研究表明覆膜支架1年以及2年支架功能障礙的發(fā)生率分別為31.5%和44.4%，低于金屬裸支架的53.8%和63.6%?，F(xiàn)在臨床上常用的覆膜支架主要有e-PTFE支架，Viatorr支架，F(xiàn)luency支架等，而藥物包裹支架由于其能抑制內(nèi)皮增生，減少術(shù)后支架內(nèi)血栓形成已經(jīng)廣泛應(yīng)用于冠狀動脈，常用的藥物有雷帕霉素，紫杉醇，但在TIPS支架中尚未應(yīng)用，對此需要更多的基礎(chǔ)及臨床試驗研究。為了更好地解決支架功能障礙的問題，就需要在支架材料上有更多的研究，使得支架有更好的順應(yīng)性和生物相容性。

1.2 抗凝

針對TIPS術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的問題，術(shù)后抗凝顯得格外重要，但目前國內(nèi)外的指南均未給出具體的方案以及劑量。目前臨床上常見的抗凝藥物包括:①低分子肝素:通過加速對凝血因子Xa的滅活達到抗凝作用，研究表明肝硬化患者使用低分子肝素其抗凝作用增強，所以對于肝硬化患者行TIPS術(shù)后使用低分子肝素抗凝需要減量。②華法林:其作用機制為拮抗維生素K相關(guān)的凝血因子(II VII IX X)來達到抗凝作用，臨床上主要通過INR來監(jiān)測，但是肝硬化患者本身凝血功能存在異常，PT，INR均可升高，所以對于肝硬化患者TIPS術(shù)后華法林抗凝用INR來監(jiān)測就有待商榷。③阿司匹林:作用機制為抑制環(huán)氧化酶COX減少TXA2的生成來達到抗血小板聚集的作用。國內(nèi)有研究表明[7]，對于TIPS術(shù)前因脾功能亢進已行脾切或脾動脈栓塞的患者，因其血小板高于正常，所以阿司匹林能夠達到一定效果，但對未行脾切的患者，TIPS術(shù)后使用阿司匹林的效果就不顯著。④氯吡格雷:作用機制為通過抑制ADP與血小板受體的結(jié)合從而抑制血小板聚集。James等[8]的研究表明TIPS術(shù)后使用氯吡格雷可以有效預(yù)防支架失效的問題。除了上述的抗凝藥物之外，Li等[9]的研究發(fā)現(xiàn)新型抗凝藥利伐沙班其在TIPS術(shù)后的抗凝效果與低分子肝素相當(dāng)。目前臨床上使用的TIPS術(shù)后抗凝方案包括低分子肝素+氯吡格雷，低分子肝素+華法林，低分子肝素+阿司匹林，但是對于TIPS術(shù)后具體的抗凝方案選擇，使用劑量及時間還有待進一步的研究和臨床經(jīng)驗的積累。

1.3 影像學(xué)檢查與介入手段

TIPS術(shù)后行門靜脈造影是評價門靜脈血管及分流道通暢情況的最佳選擇，但是因為其費用高，且為侵襲性操作，所以臨床上應(yīng)用更多的是門靜脈B超檢查，主要指標(biāo)為分流道最大流速(正常為60～220 cm/s)，門靜脈最大流速及方向(正常為＞30 cm/s，方向為流入肝內(nèi))，它的敏感性達到53%～100%，特異性達到62%～98%[10]，但是門靜脈B超檢查費時，而且依賴于操作者的經(jīng)驗與技術(shù)，可比性較差，其應(yīng)用還是有其局限性。另外Chopra[11]還描述了CTA在TIPS術(shù)后評價分流道情況的應(yīng)用，其敏感性達到97%，特異性達到89%，準(zhǔn)確性達到94%?？偟膩碚fTIPS術(shù)后分流道通暢情況的評估還有賴于一個更好的無創(chuàng)性檢查，這需要進一步的臨床研究。對于發(fā)生分流道失效后常用的介入手段主要包括支架內(nèi)球囊擴張術(shù)，支架植入和平行TIPS。

2 肝性腦病的防治

TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率在25%～45%[12-13]，其主要發(fā)病機制為TIPS術(shù)后門體分流增加，使得細菌產(chǎn)物如含氮物質(zhì)等未經(jīng)肝臟代謝而直接進入體循環(huán)，含氮物質(zhì)對血腦屏障有破壞作用，進入血腦屏障后引起中樞神經(jīng)功能紊亂。目前認為，年齡大于65歲，術(shù)前存在肝性腦病及Child-Pugh評分＞10分為TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的危險因素。對于TIPS術(shù)后肝性腦病的防治可以從以下幾方面進行。

2.1 藥物

口服乳果糖或保留灌腸，口服利福昔明抑制腸道細菌等措施來減少腸道內(nèi)氨的生成和吸收，達到降低血氨的目的，也可以選用微生態(tài)制劑改善腸道菌群失調(diào)，減輕內(nèi)毒素血癥。使用左旋多巴可以糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)，口服氨基酸制劑維持支鏈/芳香氨基酸的平衡。規(guī)律使用藥物治療后，仍有3%～7%[14]的患者會再發(fā)肝性腦病或者肝性腦病持續(xù)不能緩解，對于這部分患者就需要進行其他的防治措施來干預(yù)。

2.2 TIPS技術(shù)相關(guān)因素

2.2.1 支架直徑的選擇

分流和食管胃底靜脈曲張破裂出血是兩個永遠矛盾的話題，目前研究表明[15]將TIPS支架的直徑控制在8 mm能在有效預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險的同時降低術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率。因此行TIPS手術(shù)因盡可能的選用直徑為8 mm的支架。

2.2.2 TIPS術(shù)后門體壓力梯度(PSG)

TIPS術(shù)后門體壓力梯度降低過度會增加術(shù)后肝性腦病的風(fēng)險，而不夠則會增加再次發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，有研究表明[16]PSG下降幅度超過60%可以作為術(shù)后肝性腦病發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，目前臨床上對于PSG最低閾值尚無統(tǒng)一定論，Chung等[17]人的研究表明TIPS術(shù)后的PSG應(yīng)大于5 mmHg，若低于此值，會增加肝性腦病的發(fā)生率。所以適度的分流是防止TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的一個關(guān)鍵因素。

2.2.3 肝左右支的選擇

門靜脈左葉供應(yīng)肝臟20%～25%的血液，而右葉供應(yīng)75%～80%肝臟血流，所以選擇門靜脈左支穿刺較右支可以降低因分流減少肝臟血流而造成的肝功能損害，從而減少TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生。

2.2.4 曲張靜脈栓塞術(shù)

shi等[18]人的研究表明TIPS聯(lián)合曲張靜脈栓塞與單純TIPS相比，其術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率要低于后者，理論上來講TIPS聯(lián)合曲張靜脈栓塞能夠?qū)㈤T體壓力梯度控制在不出血的閾值之上，從而減少肝性腦病的發(fā)生，但這仍需要大樣本的臨床研究來進一步證實。

2.3 血管內(nèi)介入技術(shù)

2.3.1 經(jīng)靜脈逆行球囊閉塞術(shù)(ballon-occluded retrograde transvenous obliteration)

適用于存在胃腎靜脈分流的胃靜脈曲張和難治性肝性腦病病人，shioyama等[19]通過BRTO技術(shù)成功治療了TIPS術(shù)后肝性腦病的病人，其近期并發(fā)癥主要包括血紅蛋白尿，發(fā)熱等，遠期并發(fā)癥主要為食道靜脈曲張。

2.3.2 限制性支架分流

通過在支架中間設(shè)置一個狹窄點來改變血液方向，使得門靜脈血流向肝臟從而減少門體分流來減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生。Fanelli等[20]通過支架內(nèi)植入一個沙漏樣的可擴張球囊成功治療了TIPS術(shù)后肝性腦病的患者?，F(xiàn)有的研究表明聚四氟乙烯支架較金屬支架在維持分流道直徑的穩(wěn)定性上較金屬裸支架有更大優(yōu)勢。但限制性支架分流并不能在控制TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生上做到百分之百成功，這其中肝功能進一步損害是主要原因，對于這部分患者肝移植是其唯一方法。

3 總結(jié)及展望

TIPS術(shù)后分流道失效以及肝性腦病的發(fā)生仍是兩大制約TIPS技術(shù)發(fā)展的醫(yī)學(xué)難題。對于分流道失效的問題需要在支架材料上有更多的研究，需要有更好的無創(chuàng)檢查手段來定期監(jiān)測術(shù)后支架情況，對于術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案的制定仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為減少TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生，需要在術(shù)前仔細評估患者HE發(fā)生的危險因素，選擇適當(dāng)?shù)闹Ъ苤睆?，適當(dāng)?shù)姆至饕约奥?lián)合曲張靜脈栓塞，大部分病人在出現(xiàn)肝性腦病后通過藥物治療后能夠緩解，對于藥物治療無效的病人需要通過血管內(nèi)介入技術(shù)來進一步治療，如BRTO，限制性分流等，而更優(yōu)化更有效的介入技術(shù)仍需要大量的研究來探討。相信在不久的將來，TIPS術(shù)后分流道失效及肝性腦病的發(fā)生這兩大醫(yī)學(xué)難題終究會被攻克。

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The prevention and treatment for shunt dysfunction and hepatic encephalopathy after TIPS

XU Lu，QIU Yun-qin*
(state key laboratory for diagnosis and treatment of infectious diseases，the first affiliated hospital of Zhejiang university medical college， Zhejiang Hangzhou 310000， China)

The application oftransjugular Intrahepatic portosystemic Shunt(TIPS)has been widely accepted in the treatment of portal hypertension related complications because of its small trauma and satisfying clinical effect.At present，its indications include esophagogastricvariceal bleeding， refractory ascites， refractory hepatic hydrothorax， Budd-Chiari syndrome.TIPS can reduce the portal pressure and reduce the complications of cirrhosis， but there are some complications after TIPS， such as bleeding， shunt dysfunction，hepatic encephalopathy， infection， thrombosis.In order to raisethe awareness of prevention， review about the two major complications after TIPS is discussed，namely shunt dysfunction and hepatic encephalopathy.

TIPS； Shunt dysfunction； Hepatic encephalopathy

R562.2+5

B

ISSN.2096-3718.2017.44.8519.04

本文編輯:彭晚林