孟慶華

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 肝病重癥醫(yī)學科， 北京 100069)

糖皮質激素治療肝衰竭的時機把握

孟慶華

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 肝病重癥醫(yī)學科， 北京 100069)

糖皮質激素治療肝衰竭一直存在爭議，現(xiàn)有的肝衰竭相關指南中也對激素的應用謹慎推薦。但是從最新的研究可見，肝衰竭早期或者前期應用激素治療可能患者受益更多。年齡、病情進展速度和嚴重程度、肝衰竭相關并發(fā)癥的發(fā)生均會影響治療效果，如何選擇合適的患者、藥物和劑量、時機仍需要繼續(xù)研究探討。

肝功能衰竭； 糖皮質激素類； 治療

糖皮質激素(以下簡稱激素)治療肝衰竭雖然已經(jīng)應用多年，但是始終充滿著爭議。國外第一次發(fā)表關于激素治療肝衰竭的文章在20世紀60年代，我國則在80年代后期開始有相關文獻報道。時至今日已經(jīng)有大量的基礎和臨床研究探討激素治療肝衰竭的可行性，但仍無定論。對于肝衰竭發(fā)病機制而言，目前認為“內(nèi)毒素—巨噬細胞—細胞因子風暴”為最重要的核心機制，但免疫病理損傷是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的始動因素，特別是在肝衰竭前期和早期階段。激素作為目前應用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，理論上分析有用于治療肝衰竭的基礎。

1 激素在肝衰竭患者中的應用現(xiàn)狀

針對肝病患者應用激素治療最為明確和廣泛的是自身免疫性肝炎(AIH)，但是如果發(fā)生肝衰竭時，在其相關指南和共識推薦意見中[1-2]，應用激素治療需要密切監(jiān)測，以免延誤肝移植治療機會。肝衰竭患者中激素應用研究最為充分且理論最為成熟的是重癥酒精性肝炎的治療。在國內(nèi)外指南[3-5]中，均推薦有肝性腦病或凝血酶原時間-膽紅素判別函數(shù)(Maddrey函數(shù))≥32分的患者，激素治療為一線用藥。目前對于該治療指征，臨床質疑聲音較小。我國肝衰竭患者中以病毒性肝炎相關性肝衰竭占有比例最大，其中HBV最多，而對于激素應用研究，也以國內(nèi)報道最為多見。雖然大量的文獻報道激素治療有效，但是在中華醫(yī)學會《肝衰竭診治指南(2012年版)》[6]中也僅推薦在肝衰竭早期或前期可酌情使用，而且推薦證據(jù)級別低。藥物性肝衰竭患者需要尋找免疫因素致病的證據(jù)，通過激素阻斷免疫反應逆轉病情。Karkhanis等[7]回顧性分析了1998-2007年361例急性肝衰竭患者，66例系AIH相關性肝衰竭，131例為藥物性因素，其余164例原因不清。分析資料后認為激素并不能延長患者生存率，終末期肝病模型(MELD)評分越高預后越差。Zhao等[8]分析了2000-2012年238例急性或亞急性肝衰竭患者，病因包括病毒性、藥物性、自身免疫性、不明原因性等，在ALT≥30倍正常值上限(ULN)、MELD<35分、肝性腦?、羝谝韵禄颊咧校瑧眉に睾笞园l(fā)生存率可達到65%，而未用激素治療者自發(fā)生存率僅17.4%，差異明顯。這些研究提示，激素應用的時機非常關鍵。

2 激素治療肝衰竭患者的時機把握

Thursz等[9]2011年1月-2014年2月進行了一項隨機、雙盲、2×2析因、多中心研究，評估甲潑尼龍和己酮可可堿對Maddrey函數(shù)≥32的重癥酒精性肝炎患者的治療效果。首要研究終點為28 d病死率，其次是90 d和1年的病死率和肝移植率，共有1053例患者完成全部研究，結果顯示甲潑尼龍僅在28 d病死率上有微弱的優(yōu)勢，但是差異無統(tǒng)計學意義。隨后多因素分析顯示是否應用激素、凝血功能、TBil、年齡、白細胞數(shù)、尿素氮、肌酐、是否存在顯性肝性腦病等是影響28 d病死率的因素。Lee等[10]對2015年10月之前25個隨機對照研究共計2639例重癥酒精性肝炎患者進行Meta分析，結果顯示激素或聯(lián)合己酮可可堿治療可提高1個月生存率，而且與單用激素治療相比，聯(lián)合治療可以降低患者肝腎綜合征、急性腎損傷和感染的發(fā)生率。但是也有研究[11]認為兩者聯(lián)合并不能降低肝腎綜合征發(fā)生率。有研究[12]認為激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸能夠提高1個月生存率，同時還可降低肝腎綜合征和感染發(fā)生率，影響生存率的因素還有年齡、肌酐、TBil、Maddrey函數(shù)、肝性腦病等因素，但由于后續(xù)研究甚少，其確切有效性還有待驗證。

AIH患者發(fā)生肝衰竭時，激素治療僅限于回顧性的資料分析。Yeoman等[13]總結了英國1999-2009年32例嚴重AIH(4周內(nèi)國際標準化比值>1.5，除外肝硬化)患者，其中23例患者給予激素治療，余9例均行肝移植治療。23例激素治療者中10例激素反應差而接受肝移植治療，雖然未接受激素治療的患者有著更高的MELD評分，但是及時應用激素仍有可能使部分患者受益。阿根廷6家肝移植中心回顧性分析了40例暴發(fā)性AIH相關肝衰竭患者，在MELD<27分和肝性腦病分期在Ⅱ期及以下時，采用激素治療能得到相對滿意的治療效果[14]。Zhu等[15]對2004-2012年三Ο二醫(yī)院收治的22例AIH引起的肝衰竭患者進行回顧性分析，其中7例給予潑尼松龍或甲潑尼龍治療，另15例未給予激素治療。分析后認為激素治療有效，而且預后與年齡、MELD評分密切相關。AIH相關性肝衰竭患者病情進展首先考慮機體免疫異常，不除外還有其他可能機制，病情輕重和發(fā)展階段都可影響到激素治療效果。無論如何，激素仍是首選治療方案，至于用藥時機、種類和劑量是否合適還需要繼續(xù)探究。

在HBV相關肝衰竭患者中，楊曉鯤等[16]對1989年1月-2012年1月激素治療HBV相關性肝衰竭的文獻進行Meta分析，共納入24篇文獻，分析顯示激素可顯著降低肝衰竭患者病死率、改善患者的凝血酶原時間和TBil水平。He等[17]同樣也得出激素能夠使HBV相關重型肝炎患者生存率提高，如果早期應用效果更佳，而且發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合核苷和核苷酸類藥物治療效果更明顯。但是Chen等[18]應用地塞米松治療HBV相關慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者，發(fā)現(xiàn)激素并不能改善患者預后，多因素分析顯示年齡、MELD評分、肝性腦病可影響預后。李晶等[19]對13個病例對照研究進行Meta分析，顯示早期合理應用激素可降低患者病死率。Li等[20]發(fā)現(xiàn)及早應用激素是改善HBV相關肝衰竭預后的重要因素之一，此外年齡、MELD評分、TBil、肌酐、血小板等因素也與預后相關。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)肝衰竭前期患者應用地塞米松治療可以明顯改善預后。張耿林等[22]認為HBV-ACLF臨床分為4個階段，分別為上升早期、上升中后期、平臺期和恢復期。上升早期以免疫損傷為主；上升中后期以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主，內(nèi)毒素開始參與；在平臺期，機體處于免疫抑制為主的狀態(tài)，內(nèi)毒素血癥為加重肝損傷的重要因素。有研究[23]表明,HBV-ACLF患者早期可能存在炎癥因子瀑布，ACLF存活組與死亡組比較，全身炎癥反應綜合征發(fā)生越早，病死率越高[24]。激素具有抑制炎癥，穩(wěn)定肝細胞膜，阻止肝細胞進一步壞死的作用[25]。早期應用不僅頓挫過激的免疫反應，對全身炎癥反應的頓挫有助于提高ACLF患者生存率。

筆者前期的研究中選取明確診斷為慢性HBV感染者，凝血酶原活動度(PTA)為40%～60%，TBil>171 μmol/L和(或)每日上升>17.1 μmol/L者，研究組25例，對照組26例，均常規(guī)給予保肝和抗病毒治療，研究組在此基礎上序貫給予甲強龍1.5 mg/kg 3 d、1.0 mg/kg 2 d、0.5 mg/kg 2 d，總療程7 d。結果顯示存活組與對照組3個月的累積生存率為84.00% vs 61.54%(P<0.05)。該研究也提示，PTA是激素使用時機的判定指標之一，盡可能早期應用，就有盡可能縮短激素治療時間的可能[26]。

筆者認為，把握時機對患者病情轉歸非常重要，特別是首診醫(yī)生，年齡、病情、并發(fā)癥都需要考慮。病程<2周、年齡≤60歲、肝酶較高(ALT>1000 U/L)、TBil在10～20×ULN、PTA≥30%、MELD評分<28分、無明顯感染征象、肝性腦病Ⅱ期以下、無肝腎綜合征趨勢，這些患者如果應用激素治療可能受益更多，目前尚缺乏精準的具體的量化指標，為此，臨床經(jīng)驗的積累尤為重要。

由于引起肝損傷乃至肝衰竭的藥物種類繁多，作用機制復雜，而激素可能僅對有免疫機制參與的患者有效，但是缺乏合理的理化指標進行篩選。Hu等[27]回顧性分析了2010年1月-2015年5月203例診斷藥物性肝損傷的患者，對于高總膽紅素血癥患者，激素可減弱患者肝損傷程度和改善預后，但是如果病情過重則效果欠佳。由于部分藥物性肝損傷患者有繼發(fā)為AIH的可能，故對于藥物性肝衰竭患者，借鑒IgG的變化判斷是否有免疫機制參與，可能是參考指標之一，但臨床并未得到證實，還需要深入細致的研究分析和論證。

3 激素治療肝衰竭的劑量選擇

對于激素種類和劑量的選擇，目前仍沒有定論，從目前報道的資料可以看出激素的劑量一般控制在1～2 g·kg-1·d-1(甲潑尼龍為例)。日本學者探討了更大劑量激素治療肝衰竭的可行性，Kotohl等[28]把34例急性肝衰竭患者分為2組，17例經(jīng)肝動脈給予甲潑尼龍1000 mg/d，連用3 d，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手術，并未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。Fujiwara等[29]則探討了更大劑量的激素應用于病毒相關性肝衰竭的價值，發(fā)現(xiàn)激素治療組顯示出了微弱的生存率和肝臟再生優(yōu)勢，但無統(tǒng)計學差異，而HBV感染和病情過重者預后差。對于臨床來說，在不能有十足把握確定激素的療效時，本著患者安全第一的原則，應把激素的效果和可能的副作用盡可能掌握在可控范圍之內(nèi)。激素能夠顯著抑制吞噬細胞對抗原的遞呈和處理，促進淋巴細胞的破壞和解體，促其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細胞數(shù)量。小劑量時主要抑制細胞免疫，大劑量時抑制漿細胞和抗體生成而抑制體液免疫功能。而且對于肝衰竭患者而言，由于肝臟表面激素受體數(shù)量可能減少，如果給予更大劑量激素，在出現(xiàn)受體飽和后，則其他激素無法發(fā)揮效用，反而可能增加激素的副作用發(fā)生率。故對于肝衰竭患者不推薦應用大劑量激素，特別是在肝硬化基礎上發(fā)生的急性或亞急性肝衰竭患者。在激素治療過程中，要做好治療效果和副作用的監(jiān)測。雖然單純從激素角度而言，可以增加感染的發(fā)生率，有發(fā)生上消化道出血的風險，此外還有可能加重腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但是很多副反應都是可控的，從目前的研究報道可見，激素面臨的最大風險就是感染的發(fā)生[9-10,30]。故應用激素時，感染的篩查和監(jiān)測非常重要，以免加重病情。

4 激素應用下一步的研究方向

肝衰竭發(fā)生的免疫機制還不明確，不同病因、不同階段、不同患者的免疫表現(xiàn)形式還需要深入探討，只有進一步明確，才能更好的分析激素應用的可行性。當然對于肝衰竭患者而言，激素治療不是萬能藥，合適的患者、合適的藥物、合適的時機才能達到合適的效果。探索肝衰竭發(fā)病機制還有很長的路要走，免疫因素的參與度和不同階段的免疫表現(xiàn)仍然不清楚，應用激素的指征還缺乏客觀指標，故對于激素的應用也同樣還是探索性研究。相信隨著研究的不斷深入，會在紛繁復雜的病理生理機制和臨床表現(xiàn)中找到正確的答案，使臨床醫(yī)生和患者能夠及時做出正確的判斷和治療選擇，從而獲得最大的臨床收益。

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引證本文：MENG QH. Timing of glucocorticoid therapy for liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1683-1686. (in Chinese) 孟慶華. 糖皮質激素治療肝衰竭的時機把握[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1683-1686.

(本文編輯：朱 晶)

Timingofglucocorticoidtherapyforliverfailure

MENGQinghua.

(DepartmentofSevereLiverDisease,BeijingYou'anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

There are still controversies over the use of glucocorticoids in the treatment of liver failure, and current guidelines for liver failure recommend that glucocorticoids should be used with great caution. However, some latest studies have shown that the use of glucocorticoid therapy in the early stage of liver failure can bring more benefits to patients. Age, disease progression rate and severity, and complications of liver failure may affect the treatment outcome. Further studies are still needed for the selection of right patients, drugs and dose, and treatment timing.

liver failure； glucocorticoids； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.011

2017-06-26；

：2017-06-26。

孟慶華(1959-)，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，主要從事重癥肝病的結合治療及營養(yǎng)支持治療。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1683-04