楊靜 袁立英 沈平雁 葉玉燕 王朝暉 陳曉農(nóng)

ANCA相關性腎炎臨床病理研究

楊靜 袁立英 沈平雁 葉玉燕 王朝暉?陳曉農(nóng)

目的 分析ANCA相關性腎炎患者的臨床、病理特點和長期隨訪結果。方法 回顧性分析40例ANCA相關性腎炎患者臨床特點、病理表現(xiàn)、相關輔助檢查結果及治療效果，并隨訪了解患者預后情況。結果 40例確診為ANCA相關性腎炎患者，起病時平均年齡（54.8±16.6）歲，其中32.5%的患者≥65歲，均行腎穿刺活檢，根據(jù)腎臟病理分型，局灶型11例，硬化型10例，混合型12例，新月體型7例，37例予以激素及免疫抑制劑治療，3例單用激素治療，誘導緩解期30例患者給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，7例予以激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，腎功能急劇進展者輔以雙膜血漿置換及血液透析，重癥者予以丙種球蛋白治療，治療半年后，完全緩解8例，部分緩解26例，未緩解6例，總緩解率85%。隨訪觀察（78.2±17.2）個月，死亡4例，失訪4例，存活32例，其中8例維持透析治療。局灶型腎臟損害相對較輕，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭幾率小。硬化型表現(xiàn)為慢性腎功能衰竭的可能性較大，即進展為終末期腎?。‥SRD）需維持透析治療的比例較其余三者增高。結論 不同腎臟病理類型的臨床表現(xiàn)及預后差異較大，及時行ANCA檢測及腎穿刺活檢，根據(jù)患者綜合情況實施最佳治療方案，積極防治并發(fā)癥，規(guī)律隨訪，可明顯提高患者的腎存活率、遠期生存率和生活質量。

ANCA相關性腎炎 臨床 病理 腎功能衰竭 隨訪

ANCA相關性腎炎是與抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）有關的以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為特征的一組自身免疫性腎臟疾病，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、腎功能異常等腎臟損害表現(xiàn)，常伴有腎外器官受累，即表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、乏力、咳嗽、肺出血、關節(jié)炎、浮腫等。其死亡風險與腎損害程度明顯相關［1］。2010年多國腎臟病理學家組成的國際協(xié)作組通過研究證實腎臟病理分型對ANCA相關性腎炎病情有預測作用［2］。本文探討ANCA相關性腎炎的臨床及腎臟病理特點、治療效果、臨床轉歸及預后情況，進一步提高對該病的認識，有助于提高臨床診療水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2006年1月至2010年12月上海瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科診斷為ANCA相關性腎炎的住院患者40例，臨床診斷參考Chapel Hill的診斷標準［3］。納入標準：（1）有完整的臨床資料。（2）ANCA陽性，均表現(xiàn)為P-ANCA、MPO陽性。（3）有腎臟病理活檢支持。（4）排除其他原因所致腎小球腎炎（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤性疾病、異常免疫球蛋白血癥等）。其中男18例，女22例；平均年齡（54.8±16.6）歲。收集患者首次就診時腎臟損害表現(xiàn)。表現(xiàn)為急性腎功能衰竭8例、慢性腎功能衰竭21例、慢性腎炎7例、急性腎炎4例。

1.2 實驗室檢查方法 pANCA、cANCA采用間接免疫熒光法檢測，抗髓過氧化酶抗體（MPO-ANCA）、抗蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）采用ELISA法檢測。實驗室檢查包括血紅蛋白、24h尿蛋白定量、血肌酐值、血清白蛋白，均參照既往報道的方法［4］。

1.3 腎臟病理檢查方法 所有病理標本均在B超定位下經(jīng)皮腎穿刺取得，腎組織切片后行HE、PAS、PASM、Masson染色，進行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查，觀察腎組織腎小球及腎小管間質病變情況，即腎小球有無新月體形成及所占比例、袢壞死及腎小管萎縮程度、腎間質纖維化及間質血管病變程度、腎間質炎癥細胞浸潤情況。腎組織病理分型參照文獻［5］分為：（1）局灶型（定義為≥50%腎小球尚正常）。（2）新月體型（腎小球細胞性新月體＞50%）。（3）混合型（定義為正常腎小球＜50%，細胞性新月體＜50%，球性硬化腎小球＜50%）。（4）硬化型（定義為腎小球球性硬化≥50%）。

1.4 治療方案 40例患者均給予糖皮質激素治療，15例予激素沖擊（甲潑尼龍200～1000mg/d）治療，3次為1個療程，1～2個療程。30例患者給予環(huán)磷酰胺沖擊治療，7例予以嗎替麥考酚酯（驍悉）治療，3例單用激素治療，其中4例患者進行血漿置換，1例因CTX治療效果不理想，改為驍悉治療，2例患者因使用驍悉治療繼發(fā)嚴重感染而改用CTX沖擊治療。維持緩解期為小劑量潑尼松口服及間斷使用環(huán)磷酰胺針或口服硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯治療。

1.5 療效判定標準 （1）完全緩解：24h尿蛋白定量＜0.3g，腎功能恢復正常，血清白蛋白＞35g/L。（2）部分緩解：24h尿蛋白定量下降≥50%，血清白蛋白升高＞30g/L，腎功能尚平穩(wěn)。（3）無效：24h尿蛋白定量＞3g或下降＜50%，血肌酐值上升＞50%。部分緩解和完全緩解合計為臨床總緩解［6］。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料用（x±s）表示，用配對t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 40例確診為ANCA相關性腎炎患者，其中男18例，女22例，平均年齡（54.8±16.6）歲。其中32.5%的患者≥65歲（見圖1），表現(xiàn)為急性腎功能衰竭8例，慢性腎功能衰竭21例，慢性腎炎綜合征7例，急性腎炎綜合征4例（見表1）。

表1 40例ANCA相關性腎炎患者的腎臟損害表現(xiàn)及發(fā)生率［n（%）］

表2 40例ANCA相關性腎炎患者的腎臟病理類型及相應臨床特點［n（%）］

2.2 腎臟病理 40例患者均行腎穿刺活檢，病理結果均支持ANCA相關性腎炎診斷，其中新月體形成29例（72.5%），腎小球球性硬化31例（77.5%），局灶節(jié)段性壞死8例（20%），球內(nèi)毛細血管纖維素樣壞死12例（30%），腎小管上皮細胞變性10例（25%），所有患者腎間質中均有炎性細胞浸潤。根據(jù)腎臟病理分型，局灶型11例、硬化型10例、混合型12例、新月體型7例（見表2）。

圖1 40例ANCA相關性腎炎患者年齡分布

2.3 誘導治療 患者確診后均予以積極治療，37例予以激素及免疫抑制劑治療，3例單用激素治療，誘導緩解期30例患者給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，7例予以激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，腎功能急劇進展者輔以雙膜血漿置換及血液透析，重癥者予以丙種球蛋白治療，治療半年后，完全緩解8例、部分緩解26例、未緩解6例，總緩解率85%。24h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐值、血紅蛋白較治療前差異有統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 治療6個月后相關指標比較（x±s）

2.4 隨訪及預后 患者維持緩解期口服小劑量糖皮質激素及間斷使用環(huán)磷酰胺針或口服硫唑嘌呤或口服小劑量嗎替麥考酚酯治療。隨訪觀察（78.2±17.2）個月，死亡4例，其中3例死于肺部感染，1例死于骨髓抑制伴肺部感染。4例經(jīng)治療病情穩(wěn)定后回當?shù)蒯t(yī)院治療失訪。存活32例，其中8例維持透析治療，人存活率為88.9%，腎存活率為66.7%。排除已行腎臟替代治療存活的24例患者，末次隨訪復查血肌酐、24h尿蛋白定量、血白蛋白、血紅蛋白較治療前差異有統(tǒng)計學意義（見表4），10例（37.5%）處于腎病完全緩解狀態(tài)，9例（41.7%）處于腎病部分緩解狀態(tài)。

表4 治療前、末次隨訪復查相關指標比較（x±s）

3 討論

近年來在ANCA相關性血管炎引起的腎臟損害即ANCA相關性腎炎的病理、診斷、治療方面有顯著進展，延緩腎病進展，延長腎臟存活時間及患者的生存時間，顯著改善患者生存狀況。

ANCA相關性腎炎多見于中老年人，本組患者的平均發(fā)病年齡為54.8歲，＞65歲者占32.5%，相比既往文獻報道的發(fā)病年齡有年輕化趨勢。以髓過氧化物酶為主要靶抗原的pANCA與ANCA相關性腎炎關系密切。本組患者MPO-ANCA（pANCA）均陽性，提示pANCA陽性對臨床診斷本病有重要價值。有報道表明我國ANCA相關性腎炎以MPO-ANCA陽性為主，可能與遺傳、地域環(huán)境等因素有關［7-8］。

ANCA相關性腎炎因腎臟病理類型不同，臨床表現(xiàn)差異較大。局灶型腎臟損害相對較輕，殘腎功能較多，腎功能相對穩(wěn)定，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭幾率小。硬化型表現(xiàn)為慢性腎功能衰竭的可能性較大，即進展為ESRD需維持透析治療的比例較其余三者增高。新月體型起病急，腎功能損害重，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，但對激素及免疫抑制劑治療反應相對較好，腎功能恢復的可能性較大?；旌闲徒橛谌咧g。腎臟病理分型有助于預測腎臟遠期預后。

ANCA相關性腎炎缺乏特異性表現(xiàn)，早期診斷和治療對患者的腎臟存活率和人生存率有著較大影響，不明原因的腎臟損害伴或不伴有其他多系統(tǒng)臨床癥狀時應完善相關檢查，及時行腎活檢，根據(jù)患者腎臟病理類型及疾病活動程度并權衡利弊實施最佳治療方案。ANCA相關性腎炎診斷明確后盡早使用激素及免疫抑制劑治療可促進腎功能恢復，減少ESRD的發(fā)生率［9］。相關文獻報道ANCA相關性腎炎誘導緩解期治療首選激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，誘導期緩解率可達88.5%［10］，亦有研究證明激素聯(lián)合驍悉治療是ANCA相關性腎炎的有效誘導治療方法。本組40例患者中誘導緩解期有30例給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，7例予以激素聯(lián)合驍悉治療，其中2例因繼發(fā)嚴重感染將驍悉改為環(huán)磷酰胺治療，有1例因環(huán)磷酰胺治療效果不理想改為驍悉治療，治療半年后總緩解率達85%。維持緩解期予以口服小劑量潑尼松及間斷使用環(huán)磷酰胺針或口服硫唑嘌呤、驍悉治療，隨訪時間平均78.2個月，人存活率88.9%，腎存活率66.7%。隨著環(huán)磷酰胺、驍悉、大劑量糖皮質激素、丙種球蛋白及雙膜血漿置換等應用于ANCA相關性腎炎的治療，現(xiàn)5年生存率較前明顯提高，但進展為ESRD需腎臟替代治療的幾率及病死率均顯著高于一般人群，本組根據(jù)患者的綜合情況選擇不同的治療方案，出現(xiàn)并發(fā)癥及治療方案不佳時及時調(diào)整治療方案，隨訪過程中嚴密監(jiān)測藥物不良反應，提高患者的腎存活率及生活質量，末次隨訪時腎病總緩解率79.2%。

隨著ANCA相關性腎炎治療水平的提高和治療效果的改善，長期隨訪顯得尤為重要，在正規(guī)治療的基礎上加強隨訪，有助于進一步提高患者的遠期生存率和生活質量。

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Objective To analyze the clinical，pathological features and long-term follow-up results of patients with ANCA associated glomerulonephritis. Methods 40 patients with diagnosed with ANCA associated nephritis from 2006 to 2010 in Ruijin hospital affiliated to Shanghai jiaotong university school of medicine，were retrospectively analyzed the clinical features，pathologic manifestation，auxiliary examination results and the treatment effect，and the prognosis of patients with follow-up of understanding. Results 40 cases of patients with ANCA associated glomerulonephritis，the onset of an average age of 54.8±16.6 years，32.5% of them were over 65 years old，underwent renal biopsy，according to pathological type，focal type in 11 cases，hardening 10 cases，12 cases of mixed type，crescent shape 7 cases，37 cases be hormones and immunosuppressive therapy，3 cases of hormone therapy alone，induction of remission of 30 cases were treated with steroid pulse therapy combined with cyclophosphamide，7 cases be combined hormone mycophenolate mofetil therapy，renal function combined with a sharp progressors after double membrane plasmapheresis and hemodialysis，severe to be gamma globulin treatment，six months，8 cases of complete remission，partial remission in 26 cases，6 cases no remission，overall response rate 85%. Follow-up observation 78.2±17.2 months，4 patients died，4 cases were lost，32 survived，including 8 cases maintain dialysis. Focal type of kidney damage is relatively light，it showed little chance of acute renal failure. Hardening likely manifestations of chronic renal failure，namely the need to maintain progress to ESRD dialysis treatment three higher proportion than the rest. Conclusion The clinical manifestations and prognosis of different types of renal pathology and prognosis were significantly different，and ANCA detection and renal biopsy were performed in time. According to the best treatment plan for patients，and actively prevent complications，regular follow-up can greatly improve the survival rate，long-term survival rate and quality of life of patients.

ANCA associated glomerulonephritis Clinical Pathological Renal failure Follow-up

321000 浙江省金華市人民醫(yī)院（楊靜 葉玉燕）

200025 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（沈平雁王朝暉 陳曉農(nóng)）

563002 貴州省遵義醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院（袁立英）

*通信作者