張玉潔 時(shí)永全

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院(710032)

遺傳性彌漫性胃癌的診治進(jìn)展

張玉潔 時(shí)永全*

第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院(710032)

遺傳性彌漫性胃癌(HDGC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)病可能與CDH1、CTNNA1等基因突變有關(guān)。HDGC的內(nèi)鏡活檢或術(shù)后病理多提示印戒細(xì)胞癌，可伴發(fā)胃外腫瘤(女性乳腺癌多見(jiàn))。指南建議相關(guān)高危人群進(jìn)行CDH1基因突變檢測(cè)，多學(xué)科參與診斷和治療評(píng)估。對(duì)致病性CDH1基因突變攜帶者，應(yīng)行預(yù)防性胃切除術(shù)。對(duì)于CDH1基因無(wú)突變或發(fā)生無(wú)明確意義突變的人群，則可考慮定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。本文就HDGC的概念、遺傳學(xué)特征、臨床病理表現(xiàn)、基因篩查等內(nèi)容作一綜述，以期為相關(guān)臨床工作提供參考。

胃腫瘤； 彌漫性胃癌； 遺傳； 鈣黏著糖蛋白類； CDH1基因； 突變； 診斷； 治療

胃癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。2015年公布的全球腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，其死亡率位居世界第三[1]，我國(guó)胃癌的發(fā)病率和病死率亦位居前列[2]。大部分胃癌患者為散發(fā)病例，約10%的胃癌患者存在家族聚集現(xiàn)象[3-5]，可能與遺傳、飲食、環(huán)境等因素有關(guān)。其中，與遺傳因素相關(guān)的胃癌即遺傳性胃癌，約占胃癌的1%～3%。在某些胃癌低發(fā)病率地區(qū)，大部分呈家族聚集的胃癌是由遺傳因素所致[6]。與遺傳性胃癌相關(guān)的疾病包括遺傳性彌漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)、Li-Fraumeni綜合征、Lynch綜合征、Peutz-Jeghers綜合征等[7-8]。本文僅對(duì)HDGC作一闡述。

一、HDGC的概念

HDGC是第一種被識(shí)別出的遺傳性胃癌。1998年Guilford等[9]對(duì)毛利人的胃癌家族聚集現(xiàn)象進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，胃癌的家族聚集現(xiàn)象是由于編碼E-鈣黏 蛋白的CDH1基因發(fā)生突變所致，其以常染色體 顯性方式遺傳。此類胃癌多為彌漫性和(或)印戒 細(xì)胞癌，統(tǒng)稱為HDGC。1999年國(guó)際遺傳性胃癌 協(xié)作研究組(International Collaborative Group on Hereditary Gastric Cancer， ICG-HGC)提出，符合以下兩點(diǎn)之一即可診斷為HDGC：① 一級(jí)或二級(jí)親屬中有2例或3例彌漫性胃癌患者，其中1例年齡小于50歲；② 一級(jí)或二級(jí)親屬中有3例以上彌漫性胃癌患者，不考慮年齡[10]。2010年，ICG-HGC更新了HDGC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議在以下幾種情況下結(jié)合CDH1基因篩查進(jìn)行綜合診斷：① 一級(jí)或二級(jí)親屬中至少有2例胃癌患者，其中至少1例病理確診為彌漫性胃癌；② 40歲以前診斷為彌漫性胃癌(可以無(wú)家族史)；③ 同時(shí)患乳腺小葉癌和彌漫性胃癌的患者或其家屬[11]。新標(biāo)準(zhǔn)提高了HDGC的診斷敏感性，有利于降低漏診率，目前已廣泛采用。

二、HDGC的遺傳學(xué)特征

1. HDGC與CDH1基因：研究表明，HDGC發(fā)病可能與CDH1基因突變以及E-鈣黏蛋白表達(dá)異常有關(guān)[12]。E-鈣黏蛋白主要在細(xì)胞黏附和細(xì)胞極性中發(fā)揮作用，從而維持上皮細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的完整性，其表達(dá)下調(diào)或功能缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，進(jìn)而形成腫瘤?，F(xiàn)有HDGC家族病例的基因分析提示，CDH1在多位點(diǎn)均易發(fā)生高頻突變，是HDGC的危險(xiǎn)因素和標(biāo)志之一[12]。然而，CDH1基因突變?cè)诓煌貐^(qū)和種族HDGC中的檢出率差異很大。在胃癌低發(fā)病率國(guó)家，HDGC中的CDH1基因突變率約為36%～54%；而在胃癌高發(fā)病率地區(qū)，HDGC中CDH1基因突變率不到10%。新西蘭毛利人的突變率普遍較高，而韓國(guó)、日本和葡萄牙人的突變率較低，約為8%～15%[13]。

迄今為止，已報(bào)道了超過(guò)155種不同的種系CDH1突變[12]。多數(shù)致病性突變是截短突變，因此不產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。約5%的突變導(dǎo)致大段外顯子缺失[14-15]。CDH1是腫瘤抑制基因，因此需要體細(xì)胞的“二次打擊”以啟動(dòng)腫瘤形成，其分子機(jī)制包括甲基化、體細(xì)胞突變、雜合性丟失等。與表達(dá)野生型E-鈣黏蛋白的細(xì)胞相比，致病性錯(cuò)義突變體使關(guān)鍵黏附復(fù)合物調(diào)節(jié)物的正確結(jié)合受損，并可能損害正常E-鈣黏蛋白在質(zhì)膜上的定位和穩(wěn)定性，因此出現(xiàn)細(xì)胞黏附破壞和侵襲增加的現(xiàn)象。波爾圖大學(xué)分子病理學(xué)和免疫學(xué)研究所迄今已報(bào)道了49個(gè)種系CDH1錯(cuò)義突變的功能評(píng)估，大多數(shù)突變被分類為有害的并因此可能致病。CDH1突變數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接如下：http://www.LOVD.nl/CDH1，建議相關(guān)研究人員和臨床醫(yī)師向該數(shù)據(jù)庫(kù)提交新發(fā)現(xiàn)的突變方式[13]。

2. HDGC與CTNNA1基因：個(gè)別早發(fā)的彌漫性胃癌患者無(wú)CDH1基因突變家族史，提示CDH1基因不是診斷和鑒別HDGC的惟一指標(biāo)。目前研究表明，編碼α-E-連環(huán)蛋白的CTNNA1基因突變可能是導(dǎo)致HDGC的另一因素。目前已在3個(gè)HDGC家族中發(fā)現(xiàn)CTNNA1基因種系突變[16]。

3. HDGC與其他基因：有研究[17]表明，HDGC可能與MAP3K6基因突變有關(guān)。同時(shí)，BRCA2、PALB2等基因亦有與HDGC相關(guān)的報(bào)道[13]。

三、HDGC的臨床和病理特征

1. 病變部位：HDGC的好發(fā)部位報(bào)道不一。新西蘭的報(bào)道指出病變多位于胃竇-體交界處，美國(guó)研究者則報(bào)道多發(fā)于胃近端1/3處，而英國(guó)的報(bào)道認(rèn)為多發(fā)于胃底[18-19]。不同地區(qū)報(bào)道的HDGC發(fā)病部位不同，其原因尚不明確，可能與環(huán)境因素和發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)[11]。

2. 胃外疾病：HDGC患者多伴有胃外腫瘤。在HDGC家系中，乳腺小葉癌是第二高發(fā)腫瘤[11]。一些家系中有結(jié)腸癌患者，但其發(fā)病率是否與普通人群有顯著差異仍不得而知[11]。E-鈣黏蛋白在胚胎的唇和腭部呈高表達(dá)，部分家系中有唇、腭裂等先天性畸形患者，但較為罕見(jiàn)[20]。

3. 病理特征：HDGC晚期呈“皮革胃”樣改變，Lauren分型為彌漫型，內(nèi)鏡活檢和術(shù)后病理可為低分化腺癌或印戒細(xì)胞癌。早期病例腫瘤多局限于黏膜固有層，通常無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。局部病灶在初期呈惰性表現(xiàn)，在黏膜固有層平行播散生長(zhǎng)，未向黏膜下浸潤(rùn)，同時(shí)核分裂象少見(jiàn)。在病理檢查和診斷中，不推薦通過(guò)E-鈣黏蛋白免疫組化檢測(cè)判斷是否存在CDH1基因突變[13]。

四、HDGC的治療

HDGC一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及早手術(shù)治療，必要時(shí)應(yīng)參照現(xiàn)有胃癌化療指南予化療等輔助治療[13]。

五、HDGC與基因篩查

由于CDH1基因突變與HDGC密切相關(guān)，檢測(cè)該基因突變可在一定程度上篩選HDGC患者及其高危人群。既往研究[15,21]顯示，CDH1基因突變者在80歲之前患HDGC的概率高達(dá)80%以上，女性患乳腺小葉癌的概率約為60%，80歲以上女性患彌漫性胃癌或乳腺小葉癌的概率約為90%。2015年Hansford等[12]對(duì)75個(gè)HDGC家族(包括3 858名個(gè)體)進(jìn)行的研究表明，80歲時(shí)CDH1突變攜帶者的胃癌累積風(fēng)險(xiǎn)男性為70%，女性為56%；對(duì)于30～60歲的CDH1突變攜帶者，男性和女性的胃癌風(fēng)險(xiǎn)相似，且年輕時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較高；CDH1基因突變的女性80歲之前患乳腺小葉癌的風(fēng)險(xiǎn)為42%。這些更新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料應(yīng)被視為遺傳咨詢的新標(biāo)準(zhǔn)，并將被納入下一個(gè)國(guó)際胃癌診治指南。在Hansford等[12]的研究中，只有19%符合HDGC臨床標(biāo)準(zhǔn)的家族具有致病性種系CDH1突變，明顯少于既往數(shù)據(jù)。

在臨床工作中，對(duì)HDGC高危人群或可疑患者進(jìn)行CDH1基因突變檢測(cè)應(yīng)取得被篩查者知情同意。醫(yī)師應(yīng)對(duì)被篩查者進(jìn)行充分的告知，告知內(nèi)容不僅應(yīng)包括正式的遺傳學(xué)評(píng)估及其意義，還應(yīng)包括多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)的意見(jiàn)，如消化內(nèi)科、胃腸外科、病理科、營(yíng)養(yǎng)科等。建議在HDGC先證者中開(kāi)始遺傳檢測(cè)，之后再對(duì)患者親屬進(jìn)行宣教和檢測(cè)，但對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行基因突變檢測(cè)的最低年齡標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。大量報(bào)道顯示，CDH1基因突變者在20歲后發(fā)生彌漫性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，一般推薦從16～18歲開(kāi)始對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的HDGC患者親屬進(jìn)行基因突變檢測(cè)[11]。

六、預(yù)防性胃切除術(shù)

預(yù)防性胃切除術(shù)適用于致病性CDH1基因突變攜帶者。對(duì)于部分突變攜帶者而言，這一手術(shù)可以描述為“降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的胃切除術(shù)”。因?yàn)?，即使術(shù)前無(wú)相關(guān)癥狀，且內(nèi)鏡下無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，部分突變基因攜帶者術(shù)后標(biāo)本檢測(cè)仍可發(fā)現(xiàn)T1N0期腫瘤[22]。對(duì)于此類患者，手術(shù)的目的并非預(yù)防發(fā)病，而是降低胃癌死亡率。預(yù)防性胃切除術(shù)的最佳時(shí)機(jī)暫不明確，目前建議在20～30歲之間實(shí)施手術(shù)，75歲以上的患者應(yīng)慎重考慮是否手術(shù)[23]。因全胃切除會(huì)影響術(shù)后生活質(zhì)量，術(shù)前應(yīng)充分與患者溝通并告知其利弊。手術(shù)方式通常選擇全胃切除和Roux-en-Y吻合，應(yīng)確?？漳c吻合口遠(yuǎn)離食管空腸吻合至少50 cm，以減少膽汁反流風(fēng)險(xiǎn)。近端切除線必須跨越食管鱗狀上皮遠(yuǎn)端(可結(jié)合術(shù)中內(nèi)鏡)，以確保沒(méi)有胃黏膜殘留。關(guān)于周圍淋巴結(jié)清掃范圍仍存在爭(zhēng)議[24]，目前建議對(duì)無(wú)癥狀和內(nèi)鏡下表現(xiàn)者僅行第一站淋巴結(jié)清掃。

七、危險(xiǎn)人群的隨訪和監(jiān)測(cè)

1. 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)：對(duì)拒絕手術(shù)的致病性CDH1基因突變攜帶者，以及CDH1基因無(wú)突變或發(fā)生無(wú)明確意義突變的人群，可考慮定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。推薦每年復(fù)查一次胃鏡。建議每次檢查前使用袪泡劑，檢察時(shí)間大于30 min。由于不同地區(qū)報(bào)道的病變部位不同，建議采取多點(diǎn)活檢，胃竇、竇-體交界、胃體、胃底和賁門每個(gè)部位各取活檢至少6塊，活檢總數(shù)大于30塊。內(nèi)鏡檢查過(guò)程中應(yīng)充分注氣充盈胃腔，若發(fā)現(xiàn)胃腔充盈不佳或胃黏膜異常皺縮，應(yīng)警惕有無(wú)病變，并進(jìn)一步完善內(nèi)鏡超聲和腹部CT檢查。有研究表明，窄帶成像內(nèi)鏡有助于提高病變檢出率[13]。共聚焦內(nèi)鏡、紅外內(nèi)鏡等的病變檢出率有待進(jìn)一步驗(yàn)證。應(yīng)請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師進(jìn)行閱片，觀察是否存在低分化腺癌或印戒細(xì)胞癌，以及異?；钴S的印戒細(xì)胞。

CDH1突變家系中結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)是否增加尚不明確，但對(duì)于家族中有結(jié)腸癌患者的HDGC家系成員，推薦從40歲或比結(jié)腸癌患者確診年齡早10年開(kāi)始結(jié)腸鏡篩查，每3～5年復(fù)查一次[11,13]。

2. 幽門螺桿菌(Hp)檢測(cè)：目前尚無(wú)Hp感染與HDGC相關(guān)的報(bào)道，但鑒于Hp為世界衛(wèi)生組織定義的Ⅰ類致癌物并有大量研究報(bào)道該細(xì)菌與胃癌發(fā)生相關(guān)，建議對(duì)CDH1突變者行Hp檢測(cè)，陽(yáng)性患者給予根除治療[11]。

3. 乳腺篩查：建議女性CDH1突變基因攜帶者從30歲開(kāi)始每月進(jìn)行乳房自檢，每年行乳腺M(fèi)RI、B超和鉬靶檢查，并定期至乳腺外科就診[13]。對(duì)于攜帶致病性CDH1基因突變的高危人群，推薦行預(yù)防性乳房切除。

八、懷孕和輔助生殖

目前暫無(wú)針對(duì)致病性CDH1基因突變攜帶者的備孕備育建議。應(yīng)告知患者或致病性突變攜帶者，在生育過(guò)程中應(yīng)考慮產(chǎn)前診斷、植入前遺傳學(xué)診斷等，以降低下一代攜帶致病性突變的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道接受預(yù)防性胃切除術(shù)的致病性突變攜帶者在術(shù)后生產(chǎn)了完全健康的后代[25]。

總之，在眾多可能導(dǎo)致胃癌的因素中，大部分非遺傳性因素是可以控制的，積極預(yù)防可有效降低胃癌發(fā)病率，而遺傳性因素卻是不可避免或無(wú)法改變的。隨著生活方式的改變、飲食結(jié)構(gòu)的改善以及衛(wèi)生知識(shí)的普及，非遺傳性胃癌的發(fā)病率將逐步降低，而遺傳性胃癌在全部胃癌中的占比會(huì)逐步升高，應(yīng)引起相關(guān)學(xué)科醫(yī)師的關(guān)注和重視。目前有關(guān)HDGC的報(bào)道多來(lái)自國(guó)外，我國(guó)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)HDGC的基礎(chǔ)和臨床研究。有關(guān)HDGC的篩查、早期診斷、個(gè)體化內(nèi)外科治療的時(shí)機(jī)以及后續(xù)護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)支持等方面，也需開(kāi)展多中心大樣本臨床研究加以探索。

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(2017-01-03收稿)

Progress in Diagnosis and Treatment of Hereditary Diffuse Gastric Cancer

ZHANGYujie,SHIYongquan.

XijingHospitalofDigestiveDiseases,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xian(710032)

SHI Yongquan, Email: shiyquan@fmmu.edu.cn

Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) is an autosomal dominant inherited disease, and may be related to the mutation of CDH1 or CTNNA1 genes. Microscopically, signet-ring cell carcinoma is suggested frequently in endoscopic biopsy or gastrectomy specimens. Some patients may have concomitant extra-stomach tumor (frequently breast cancer in females). Detection of CDH1 gene mutation should be performed in high-risk individuals, and diagnosis and treatment should be carried out by a multidisciplinary team. Prophylactic gastrectomy is recommended for those with pathogenic CDH1 mutation. Endoscopic surveillance is an option for those with CDH1 mutation of undetermined significance and those without germline CDH1 mutation. This review discussed the concept, genetic characteristics, clinicopathological features and genetic screening of HDGC for providing a reference for clinicians.

Stomach Neoplasms; Diffuse Gastric Cancer; Heredity; Cadherins; CDH1 Gene; Mutation; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.002

*本文通信作者，Email: shiyquan@fmmu.edu.cn