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HBx激活的MSL2蛋白通過泛素化降解APOBEC3B增強HBV cccDNA的穩(wěn)定性促進肝癌的發(fā)生發(fā)展

【據(jù)《Hepatology》2017年11月報道】題:HBx激活的MSL2蛋白通過泛素化降解APOBEC3B增強HBV cccDNA的穩(wěn)定性促進肝癌的發(fā)生發(fā)展(作者Gao YE等)

HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生的主要誘因。HBV cccDNA作為病毒復制和轉錄的模板在肝細胞核內(nèi)以穩(wěn)定的“cccDNA池”存在，其難以清除是目前抗乙型肝炎藥物治療無效的一個重要原因。本研究提出了一個新的假說：HBV X蛋白(HBx)激活的 MSL2 通過調控 HBV cccDNA 穩(wěn)定性促進 HBV 生活周期以及肝癌的發(fā)生發(fā)展。免疫組織化學分析表明，MSL2 蛋白表達水平與 HBV 感染呈正相關，該結論在 HBV 轉基因小鼠及其臨床 HBV 相關肝癌組織中得到驗證。此外，基因芯片表達譜分析結果顯示，MSL2 的表達與病毒感染相關信號通路有關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MSL2 作為E3泛素化連接酶調節(jié) APOBEC3B 泛素化水平，促進其在肝癌細胞中的降解進而增強 HBV cccDNA 的穩(wěn)定性。在 HBx 轉基因小鼠肝組織以及 HBx 穩(wěn)定表達的肝癌細胞系中發(fā)現(xiàn)，HBx 可促進 MSL2 的表達。雙熒光素酶報告基因實驗結果顯示，受 HBx 調節(jié)的 MSL2 核心啟動子區(qū)位于 nt (-1317/-1167), 生物信息學分析發(fā)現(xiàn)該位點包含 FoxA1 轉錄因子結合元件。染色質免疫共沉淀實驗結果證實， HBx 蛋白可促進 FoxA1 與 MSL2 啟動子區(qū)的結合進而上調 MSL2 的基因轉錄。HBx 通過激活 YAP / FoxA1 信號通路進而調節(jié) MSL2 的基因表達。在功能上，干擾 MSL2 能夠有效地抑制肝癌細胞在體內(nèi)外的增殖。總之，HBx 蛋白上調 MSL2 的表達，形成 HBx/MSL2/HBV cccDNA/HBV 的正反饋環(huán)路，進而增強 HBV cccDNA 在肝癌細胞中的穩(wěn)定性，促進肝癌發(fā)生發(fā)展。該研究揭示了在病毒與宿主細胞相互作用過程中，MSL2 作為宿主效應因子可選擇性地激活宿主細胞內(nèi)染色體外 DNA 的新機制，為發(fā)現(xiàn)新的靶點以及肝癌的治療提供了新的理論依據(jù)。

(南開大學生命科學學院 張曉東 報道)