范迪歡 綜述，鄔善敏 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科，湖北 武漢 430060

梗阻性黃疸腎臟損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

范迪歡 綜述，鄔善敏 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科，湖北 武漢 430060

梗阻性黃疸(obstructive jaundice，OJ)是由各種原因引起的細(xì)小膽管、肝總管或膽總管的機(jī)械性梗阻所致，是臨床上肝膽外科方面常見的疾病。它會對全身各個臟器造成不同程度的損傷，腎臟是對由OJ引起的各種損傷因素最為敏感的器官之一。OJ中腎臟損傷的機(jī)制涉及很多因素，本文旨在探討不同損傷因素對于OJ時腎臟的損傷及其損傷機(jī)制。

梗阻性黃疸；腎損傷；氧化應(yīng)激；融合蛋白2；自噬作用

梗阻性黃疸(obstructive jaundice，OJ)是由各種原因引起的細(xì)小膽管、肝總管或膽總管的機(jī)械性梗阻所致，是臨床上肝膽外科方面常見的疾病。它會對全身各個臟器造成不同程度的損傷，腎臟是對由OJ引起的各種損傷因素最為敏感的器官之一。

1 OJ對腎臟的損傷

1.1OJ對腎臟微循環(huán)的影響結(jié)扎大鼠膽總管后腎臟微循環(huán)血管隨時間延長清晰度逐漸下降，其發(fā)展趨勢為清晰、模糊直至觀察不清晰；結(jié)扎大鼠膽總管后微靜脈血流速度較對照組血流速度減慢，并隨時間的延長進(jìn)一步降低。微靜脈血液流動狀態(tài)：微循環(huán)靜脈內(nèi)的血液流動主要為粒流和粒緩流，有時甚至可以見到粒擺流或停流。OJ時大鼠微循環(huán)靜脈內(nèi)栓塞形成增多，隨梗阻時間的延長，微靜脈內(nèi)大量紅、白微小血栓形成，且逐漸加重[1]。OJ大鼠腎皮質(zhì)微血管管徑與對照組相比，隨梗阻時間的延長有逐漸減小的趨勢[2]。

1.2對腎臟組織形態(tài)學(xué)影響光鏡下可見OJ大鼠腎集合管上皮隨梗阻時間延長依次出現(xiàn)細(xì)胞排列錯亂、胞體腫脹；細(xì)胞出現(xiàn)空泡水樣變性；同時，部分上皮細(xì)胞脫落、伴間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤；出現(xiàn)局灶性上皮細(xì)胞壞死、胞漿崩解、間質(zhì)出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤。電鏡下腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)水腫，微絨毛減少，排列分布雜亂無序，上述病理改變隨著梗阻時間的延長逐漸加重，后期腎小管上皮細(xì)胞胞漿減少并出現(xiàn)不同程度的空泡化，同時線粒體呈現(xiàn)空泡變性等變化，部分線粒體崩解。此外，腎臟集合管內(nèi)也可見變性壞死的腎小管上皮細(xì)胞及紅細(xì)胞[3]。

1.3對腎功能的影響OJ大鼠血清BUN、Cr、UA與正常對照組比較，隨著梗阻時間的延長，大鼠均出現(xiàn)了不同程度的升高。梗阻早期BUN、Cr及UA值均升高明顯，隨著梗阻時間的延長，UA在三個腎功能損傷指標(biāo)中升高幅度較大，對于BUN、Cr而言，其升高幅度在7 d左右會達(dá)到一個高峰，之后雖然繼續(xù)升高，但升高幅度表現(xiàn)出逐漸減小的趨勢[4]。

2 OJ對腎臟損傷的機(jī)制

2.1內(nèi)毒素的損傷作用動物實驗[5]表明，OJ時腸黏膜屏障功能障礙致使腸道細(xì)菌移位及庫普弗細(xì)胞的吞噬和清除能力的降低共同導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。內(nèi)毒素?fù)p傷腎臟機(jī)制為：(1)直接或間接地?fù)p傷腎臟細(xì)胞線粒體，使ATP的產(chǎn)生和利用異常，繼而發(fā)生腎臟細(xì)胞壞死功能衰竭。(2)大量內(nèi)毒素介導(dǎo)內(nèi)皮素的產(chǎn)生，而內(nèi)皮素是一種強(qiáng)烈的血管收縮因子，目前已知腎小球、腎直血管、近曲小管及系膜細(xì)胞上都有高密度內(nèi)皮素受體，內(nèi)皮素與廣泛分布于腎臟的內(nèi)皮素受體結(jié)合致使腎灌注較少，造成腎臟缺血缺氧；嚴(yán)重者會導(dǎo)致腎臟細(xì)胞壞死并由此引發(fā)腎功能不全或腎衰竭[6]。(3)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：Toll樣受體是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新的細(xì)胞表面信號傳導(dǎo)跨膜受體，在急性炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)中起著重要作用，通過激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)[7]，引起炎癥介質(zhì)表達(dá)，介導(dǎo)下游的一系列炎癥免疫反應(yīng)。Tm7sf2基因的低表達(dá)可以抑制NF-κB信號通路，從而阻止炎性反應(yīng)對腎臟的損傷[8]。

2.2氧化應(yīng)激損傷作用OJ時體內(nèi)氧自由基增加，過氧化物水平升高，產(chǎn)生一系列氧化損傷[9]。(1)丙二醛(MDA)是自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物，可以導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性及膜脆性增加，細(xì)胞內(nèi)外離子交換障礙，從而影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，而硫噴妥鈉、異丙酚可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減輕腎臟氧化應(yīng)激損傷[10]。Holoturia arenicola extract(HaE)可以抗氧化應(yīng)激，恢復(fù)腎功能，實驗中與OJ組相比，加用HaE組的大鼠血肌酐和尿素氮顯著下降，氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA下降明顯，GSH呈升高趨勢。(2)線粒體結(jié)構(gòu)與功能損傷：線粒體損傷主要有結(jié)構(gòu)的破壞、ATP合成障礙、鈣超載、氧化應(yīng)激產(chǎn)物的堆積等。研究[11]發(fā)現(xiàn)，大鼠在氧化應(yīng)激狀態(tài)下腎臟組織線粒體分裂蛋白Fis1出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平的上升，與之相對應(yīng)的是線粒體融合蛋白Mfn1在轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平的下降，從而使線粒體分裂增加，融合減少，導(dǎo)致融合分裂失衡，形成了異常的小球泡狀形態(tài)結(jié)構(gòu)，最終造成腎小管上皮細(xì)胞線粒體受損。與此同時，線粒體呼吸鏈的損傷又可導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流從而引發(fā)鈣超載及氧自由基生成增加[12]，進(jìn)一步加重了氧化應(yīng)激。PGC-1α是線粒體生物合成的中樞調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)線粒體生物合成，增強(qiáng)不同的組織細(xì)胞有氧呼吸的能力。PGC-1α最初是作為核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的轉(zhuǎn)錄輔激活因子被發(fā)現(xiàn)的，隨后的研究證實，它在線粒體氧化代謝中也發(fā)揮重要作用。PGC-1α通過激活和上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NRF1和TFAM的表達(dá)，對線粒體DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白合成起著重要的調(diào)節(jié)作用[13]。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α可被NAD+依賴性去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2(SIR 2)相關(guān)酶1(SIRT1)通過去乙?；饔枚せ?，研究發(fā)現(xiàn)，OJ大鼠SIRT1 mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)明顯下降，白藜蘆醇可改善線粒體功能，其機(jī)制之一是通過激活SIRT1從而調(diào)節(jié)其下游基因PGC-1α和FOXO的表達(dá)來實現(xiàn)的[14]。小檗堿通過上調(diào)SIRT1蛋白促進(jìn)SOD基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化、抗凋亡作用，減輕OJ時由于氧化應(yīng)激引起的腎損傷[15]。

2.3細(xì)胞凋亡Bcl-2、Bax在凋亡過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl-2蛋白作用于線粒體膜PTP復(fù)合體，通過抑制PTP的開放從而維持內(nèi)膜跨膜電位，在此基礎(chǔ)上維持線粒體膜的穩(wěn)定性；阻止線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)因子，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用。正常情況下，Bax作為一種可溶性蛋白存在于胞漿中，通過Mfn2可達(dá)到刺激線粒體融合的功能，從而使線粒體融合分裂處于動態(tài)平衡，以維持線粒體正常的結(jié)構(gòu)與功能[16]，在受到凋亡刺激時發(fā)生構(gòu)象上的改變，并從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體，結(jié)合于線粒體外膜，降低線粒體外膜穩(wěn)定性，阻斷Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡功能，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，Bcl-2、Bax共同作用于受凋亡信號刺激的細(xì)胞[17]。LI等[18]發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白在對照組腎小管上皮細(xì)胞中呈弱陽性表達(dá)，并且在結(jié)扎膽總管后其表達(dá)隨梗阻時間的延長進(jìn)一步減弱。從膽總管結(jié)扎后第2周，OJ組與對照組相比，Bcl-2的表達(dá)差異明顯。Bax蛋白在對照組大鼠腎小管細(xì)胞中幾乎無表達(dá)，而在結(jié)扎膽總管后其表達(dá)逐漸增加，且隨著梗阻時間的延長，其表達(dá)呈現(xiàn)出逐漸增強(qiáng)的趨勢，實驗組4周時Bax蛋白的表達(dá)達(dá)到最高峰。由上可知，OJ大鼠腎損傷機(jī)制涉及到Bcl-2、Bax介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。

2.4細(xì)胞因子的作用(1)腫瘤壞死因子α(TNF-α)：OJ時TNF-α增多主要由內(nèi)毒素血癥引發(fā)[19]，TNF-α可直接殺死細(xì)胞發(fā)揮其細(xì)胞毒作用，也可通過誘發(fā)微循環(huán)障礙引起腎臟缺血從而致使細(xì)胞壞死。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，OJ鼠使用TNF-α單克隆抗體，可以減輕實驗鼠OJ時的腎損傷[20]。缺血后處理可以下調(diào)大鼠血清中TNF-α的水平，從而減輕OJ大鼠腎缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[21]。內(nèi)毒素在TNF-α與其他炎癥介質(zhì)相互激發(fā)的過程中起著重要的作用，其可刺激內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞釋放IL-1，IL-1又進(jìn)一步刺激了其他細(xì)胞因子的合成，導(dǎo)致炎癥信號進(jìn)一步擴(kuò)大，并在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生類似于正反饋的作用，增強(qiáng)組織對TNF-α的敏感性。內(nèi)毒素血癥時，大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些物質(zhì)可以激活白細(xì)胞并促使細(xì)胞表達(dá)CD11/CD18糖蛋白黏附復(fù)合物并附著于細(xì)胞表面，也激活了血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，而后二者的互相結(jié)合可引起白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)白細(xì)胞活化聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致炎性介質(zhì)的釋放[22]。Caspase-1的表達(dá)可以激活I(lǐng)L-1及IL-18，后者在腎損傷中起重要作用，實驗發(fā)現(xiàn)，抑制Caspase-1的表達(dá)可以有效地改善腎功能[23]。通過建立大鼠內(nèi)毒素血癥模型發(fā)現(xiàn)，模型大鼠Cr及BUN升高，尿量減少、尿比重下降，提示內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致腎臟濃縮和濾過功能受損，同時還檢測到TNF mRNA及蛋白表達(dá)較對照組均有所增加，提示內(nèi)毒素血癥時TNF-α可能也參與了腎功能損傷過程[24]。(2)NO：OJ時內(nèi)毒素激活血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生大量的NO，NO具有血管擴(kuò)張作用，引起持續(xù)性的腎血管擴(kuò)張、血壓下降，從而導(dǎo)致腎臟血流灌注不足，七葉苷可以通過抑制NF-κB激活巨噬細(xì)胞從而減少NO的產(chǎn)生，減少腎臟的損傷[25]。

2.5血清白蛋白的降低SAAD等[26]通過研究發(fā)現(xiàn)，OJ時大鼠血肌酐逐漸升高，相反，血清白蛋白卻逐漸降低，而結(jié)扎膽總管的同時每天給予含有質(zhì)量濃度為20 g/L的白蛋白的大鼠血肌酐則有逐漸下降的趨勢，白蛋白逐漸恢復(fù)。與此同時，在組織學(xué)上，給予白蛋白的膽總管結(jié)扎大鼠的腎臟中炎性細(xì)胞浸潤的部位逐漸縮小，且產(chǎn)生了新生的腎小管上皮組織，該實驗說明，白蛋白可以改善OJ后腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷，OJ時，由于白蛋白大量流失于血管外且由于肝功能受損無法彌補(bǔ)丟失的白蛋白，致使血清白蛋白下降而降低了其修復(fù)作用。

2.6自噬作用相對不足自噬作用是指細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的“自食”過程，通過降解受損細(xì)胞、可溶性分子及蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)以維持代謝穩(wěn)態(tài)[27]。急性腎損傷時觸發(fā)自噬作用，可通過減輕腎臟氧化應(yīng)激及抑制細(xì)胞凋亡等途徑來緩解大鼠腎損傷。實驗表明，使用西莫羅司預(yù)處理的大鼠氧化應(yīng)激水平較對照組明顯降低，腎功能明顯好轉(zhuǎn)；而使用3-甲基腺嘌呤預(yù)處理大鼠相對于用西莫羅司預(yù)處理大鼠而言，氧化應(yīng)激水平上升，腎功能下降[28]。綜上可見，OJ引起的腎損傷可能與細(xì)胞自噬作用相對不足導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高及細(xì)胞凋亡增加等因素有關(guān)。

3 OJ對腎臟損傷的預(yù)防及治療

綜上所述，OJ對腎臟的損傷主要涉及到內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子及白蛋白降低、自噬作用相對不足等多個因素，各因素之間又常常相互影響、相互作用。預(yù)防OJ的關(guān)鍵還是在于解除梗阻，在梗阻無法解除時，可以用藥物降低損傷，白藜蘆醇不僅可以改善OJ時腸黏膜屏障，從而減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生[29]，還可以清除氧自由基抑制NF-κB激活達(dá)到抗炎、抗氧化應(yīng)激作用；而對于OJ造成的急性腎損傷，白藜蘆醇可以很大程度上增加腎血流量及腎小球濾過率，改善毛細(xì)血管灌注，且其對腎臟的選擇性較強(qiáng)，不增加機(jī)體其他系統(tǒng)的循環(huán)壓力[30]。前列地爾(前列腺素E1)可改善腎臟微循環(huán)，增加腎血流量及腎毛細(xì)血管灌注，減輕腎損傷[31]。減黃手術(shù)是治療晚期惡性膽道梗阻的有效手段，其術(shù)式有內(nèi)、外引流兩種，外引流術(shù)因長期大量膽汁丟失，可引發(fā)蛋白質(zhì)、消化酶、水、電解質(zhì)代謝紊亂，長時間外引流也可能導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷的加重，并由此引發(fā)內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)引流術(shù)相比于外引流術(shù)，其TGR5蛋白與CD14蛋白表達(dá)均有明顯下降，而TGR5蛋白與CD14蛋白表達(dá)與炎性介質(zhì)釋放及細(xì)胞凋亡有著密切的關(guān)系，內(nèi)引流術(shù)可以減少炎癥介質(zhì)釋放與細(xì)胞凋亡[33]，但有的術(shù)式較復(fù)雜，對機(jī)體打擊較大，一般原則是盡量采用內(nèi)引流術(shù)，外引流術(shù)則在確實有困難時采用[34]。

綜上所述，OJ腎損傷是一個復(fù)雜的、多因素共同參與的過程。這些因素除單獨引起肝損傷外，它們之間復(fù)雜的協(xié)同作用進(jìn)一步加重了對肝臟的損傷。因此，想要提出更有效的干預(yù)措施，改善其預(yù)后，必須對OJ腎損傷發(fā)病機(jī)制中所涉及的各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、信號通路及其相互作用進(jìn)行更深入的研究，探索相應(yīng)的針對性的治療，為臨床上OJ腎損傷的預(yù)防和治療提供更好的辦法。

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Researchprogressofthemechanismofrenalinjuryinobstructivejaundice

FAN Dihuan, WU Shanmin

Department of Hepatobiliary Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Obstructive jaundice (OJ) is a common disease in clinical biliary tract surgery. It is caused by obstruction in hepaticduct or choledochus, and it will cause different degrees of damage to the organs of the body. The kidney is one of the most sensitive organs of all kinds of damage caused by OJ. The mechanism of renal injury in OJ is related to many factors, and the purpose of this study was to investigate the mechanism of renal injury and its mechanism in the injury of OJ with different injury factors.

Obstructive jaundice; Kidney injury; Oxidative stress; Mfn2; Autophagy

鄔善敏，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：肝膽外科基礎(chǔ)與臨床營養(yǎng)研究。E-mail：15327278328@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.027

R57

A

1006-5709(2017)12-1432-04

2016-12-20

李 健)