楊雪梅 綜述 尚麗新 審校

綜 述

抗生素在胎膜早破治療中的合理應(yīng)用

楊雪梅1，2綜述 尚麗新1審校

胎膜早破；抗生素；解脲支原體；絨毛膜羊膜炎；B族鏈球菌

胎膜早破是指臨產(chǎn)前胎膜發(fā)生自發(fā)性的破裂，胎膜破裂發(fā)生在妊娠37周后稱為足月胎膜早破，37周前稱為未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)。單胎胎膜早破發(fā)生率為8%；單胎PPROM發(fā)生率為2%～4%，雙胎PPROM發(fā)生率為7%～20%[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，CD147的表達(dá)增加可能是使得胎膜早破孕婦免于感染的機(jī)制之一[2，3]。胎膜破裂后，由于屏障作用的消失及羊水的外流，可能導(dǎo)致羊膜腔感染、胎盤早剝、羊水過少、臍帶脫垂、胎兒宮內(nèi)窘迫等嚴(yán)重的并發(fā)癥，伴隨PPROM的早產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致許多新生兒并發(fā)癥，如新生兒膿血癥、呼吸窘迫綜合征、神經(jīng)發(fā)育不良、腦癱及圍產(chǎn)兒死亡等[4]，嚴(yán)重影響母嬰生命安全。胎膜早破危險(xiǎn)因素繁多，如感染、巨大胎兒、子宮頸機(jī)能不全、創(chuàng)傷、胎膜結(jié)構(gòu)發(fā)育異常等，其中感染是胎膜早破的主要原因。故早預(yù)測(cè)早防治具有重大臨床意義，及早發(fā)現(xiàn)、治療生殖道感染及宮內(nèi)感染可阻止由感染導(dǎo)致的母兒嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。但目前對(duì)于抗生素種類的選擇、用法、用藥時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間，尚無統(tǒng)一方案。筆者將從以上幾個(gè)方面對(duì)抗生素在胎膜早破治療中的合理應(yīng)用做一綜述，以便臨床工作者參考。

1 胎膜早破與感染

感染導(dǎo)致胎膜早破的發(fā)生主要通過以下兩條途徑: (1)感染的微生物產(chǎn)生能降解胎膜基質(zhì)及膠質(zhì)的彈性蛋白酶和膠質(zhì)酶，從而降低組織的張力強(qiáng)度，使膠原纖維Ⅱ減少，膜的脆性增加，最終導(dǎo)致胎膜早破的發(fā)生；(2)下生殖道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的終末產(chǎn)物前列腺素F2和E2可誘發(fā)子宮收縮，增大宮腔壓力，使胎膜易于破裂。根據(jù)胎膜早破與羊膜腔感染發(fā)生的時(shí)間順序或因果關(guān)系，可以將感染分為原發(fā)性感染和繼發(fā)性感染，原發(fā)性感染是胎膜早破的主要原因，而繼發(fā)性感染的出現(xiàn)與否是胎膜早破患者期待療法期間所要觀察的重要指標(biāo)，繼發(fā)感染通常在胎膜破裂后12 h出現(xiàn)，隨著胎膜破裂的時(shí)間延長，感染的概率亦增加。因此，胎膜早破孕婦盡早預(yù)防或治療性使用抗生素，不但能防止下生殖道感染的繼續(xù)擴(kuò)散，減少絨毛膜羊膜炎的發(fā)生，還能延長孕周，為PPROM孕婦爭(zhēng)取促胎肺成熟治療的時(shí)間，降低胎兒窘迫的發(fā)生率，減少新生兒敗血癥和新生兒肺炎的發(fā)病率，從而改善母兒的妊娠結(jié)局[6]。

2 胎膜早破與抗生素

2.1 應(yīng)用抗生素的必要性及價(jià)值 胎膜早破常是臨產(chǎn)先兆,70%的孕婦24 h內(nèi)臨產(chǎn)。因此，破膜后盡早給予抗生素治療,可預(yù)防宮內(nèi)感染，并阻止破膜后陰道內(nèi)病原體上行感染；PPROM對(duì)母兒危害更大,約50%孕婦在破膜1周內(nèi)分娩，是早產(chǎn)的主要原因[1]。據(jù)估計(jì)，40%的早產(chǎn)孕婦伴有宮內(nèi)感染，而胎膜早破孕婦羊水培養(yǎng)陽性率又是正常的2.5倍，基于以上因素，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物是有必要的[7]。同時(shí)，2010年更新的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，胎膜早破使用抗生素能減少絨毛膜羊膜炎(RR0.66，95%CI0.46～0.96)，48 h內(nèi)生產(chǎn)發(fā)生率(RR0.71，95%CI0.58～0.87)、7 d生產(chǎn)發(fā)生率(RR0.79，95%CI0.71～0.89)；新生兒感染發(fā)生率(RR0.67，95%CI0.52～0.85)、表面活性劑使用(RR0.83，95%CI0.72～0.96)，吸氧治療(RR0.88，95%CI0.81～0.96)和出院前異常頭顱B超發(fā)生率(RR0.81，95%CI0.68～0.98)[8]。

2.2 妊娠期陰道微環(huán)境及抗生素應(yīng)用原則 在妊娠期這樣一個(gè)特殊的生理期，女性激素水平及自身免疫狀況均發(fā)生明顯的改變，因此，妊娠期女性陰道微環(huán)境容易發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致各種陰道感染，引發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局[9，10]。妊娠期是一個(gè)特殊時(shí)期，需要用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)美國食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)妊娠期用藥分類來嚴(yán)格選藥。妊娠期使用抗生素會(huì)通過母體經(jīng)內(nèi)分泌、代謝等間接影響胚胎，因此在必要用藥時(shí)，應(yīng)遵循妊娠期用藥原則：在孕早期最好不用或盡量少用藥；不濫用抗生素；如確有感染，盡可能用一種藥物，避免聯(lián)合用藥；避免用尚難確定對(duì)胎兒有不良影響的新藥；用藥應(yīng)清楚了解孕周，嚴(yán)格掌握劑量及用藥持續(xù)時(shí)間，合理用藥，及時(shí)停藥[11]。

2.3 應(yīng)用抗生素的針對(duì)性

2.3.1 滴蟲性陰道炎 可增加孕婦早產(chǎn)及其他母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。2015年，美國疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于陰道炎性反應(yīng)的診治規(guī)范建議妊娠期滴蟲性陰道炎感染臨床用藥首選全身用藥，甲硝唑2 g，單次頓服，性伴侶需要同時(shí)治療。根據(jù)美國食品及藥物管理局(FDA)，甲硝唑?qū)儆贐類藥，妊娠期可以使用。治療滴蟲性陰道炎不僅能使孕婦有關(guān)癥狀得到緩解，還可預(yù)防新生兒感染。目前，沒有證據(jù)表明妊娠期使用甲硝唑與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性，同時(shí)也無法否認(rèn)其存在的風(fēng)險(xiǎn)。雖然絕大多數(shù)國家承認(rèn)FDA并根據(jù)這一分類選擇妊娠期用藥，國內(nèi)的藥物手冊(cè)上仍視甲硝唑?yàn)槿焉锲诮盟幬?，故大多?shù)臨床醫(yī)師用藥非常謹(jǐn)慎。研究表明，甲硝唑治療滴蟲性陰道炎療效好，見效快，因此在臨床用藥中建議患者在知情的情況下自主選擇[12-14]。

2.3.2 外陰、陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC ) 2015年美國疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于陰道炎性反應(yīng)的診治規(guī)范：對(duì)于妊娠期感染VVC者，建議局部使用唑類藥物，療程為7 d[14]。但林海英、李淑芬等[15，16]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否預(yù)防應(yīng)用抗生素，胎膜早破合并VVC感染者絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)后出血發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新生兒的黃疸、肺部感染及胎兒窘迫發(fā)生率亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，由于無有力證據(jù)證明妊娠期VVC局部唑類藥物治療與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性，可視患者有無癥狀自愿選擇藥物治療與否。如有繼發(fā)或二重感染，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)種類，合理針對(duì)性應(yīng)用抗生素。

2.3.3 細(xì)菌性陰道病 2015年，美國疾病控制中心和預(yù)防中心建議治療所有有癥狀的細(xì)菌性陰道病患者，且大量研究數(shù)據(jù)表明妊娠期局部使用甲硝唑、克林霉素對(duì)孕婦是安全的，由于尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期細(xì)菌性陰道病口服途徑給藥療效優(yōu)于局部給藥，或更易于防止妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。因此，2015美國疾病控制和預(yù)防中心建議有癥狀的感染細(xì)菌性陰道病孕婦可以采用與非妊娠婦女相同的口服或陰道給藥推薦方案，即甲硝唑 500 mg，口服，2次/d，連用7 d；或0.75%甲硝唑凝膠 5 g，陰道上藥，1次/d，連用5 d；或2%克林霉素乳膏 5 g，陰道上藥，連用7 d[14]。

2.3.4 解脲支原體 大量文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠合并解脲支原體感染者發(fā)生早產(chǎn)、新生兒肺炎及新生兒黃疸等不良妊娠結(jié)局的概率明顯增加，而孕婦無癥狀支原體感染率可高達(dá)80%，因此治療妊娠期解脲支原體感染是非常必要的[17]。解脲支原體無細(xì)胞壁，對(duì)阻礙細(xì)胞壁合成的抗菌藥物無效，而對(duì)影響蛋白質(zhì)合成的藥物敏感。因合并妊娠，所以主要考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(除外紅霉素酯化物及克拉霉素)，如紅霉素、阿奇霉素等。吳楚良等[18]發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素的耐藥率(11.48%)低于紅霉素(24.64%)，且對(duì)生殖道支原體感染仍保持較高的敏感性。加之阿奇霉素血藥半衰期長達(dá)68 h，停藥后藥物在組織的治療濃度仍可維持 5～7 d，可作為治療妊娠期生殖道支原體感染的首選藥物。具體方法：阿奇霉素0.5 g 口服/靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連用7 d。治療期間禁性生活1個(gè)月，性伴侶有解脲支原體感染者需同時(shí)治療[19]。徐勛柱等[20]報(bào)道，孕期解脲支原體感染者早期進(jìn)行藥物干預(yù)，轉(zhuǎn)陰率達(dá)60%，胎膜早破發(fā)生率從42.2%下降至22.2%，明顯改善妊娠結(jié)局。

2.3.5 B族鏈球菌 是公認(rèn)的能引起妊娠不良結(jié)局的重要致病菌。流行病學(xué)調(diào)查顯示，妊娠期女性B族鏈球菌檢出率在歐美國家為8%～22.76%，亞洲為8.33%～11.8%[21]。目前，對(duì)于B族鏈球菌篩查普遍選擇在孕35～37周，而預(yù)防新生兒B族鏈球菌感染的途徑主要包括妊娠晚期母體使用藥物或注射疫苗，前者是目前采用的主要治療方法。治療B族鏈球菌感染首選青霉素，備選氨芐青霉素；對(duì)于青霉素過敏者，可依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果依次選擇克林霉素、紅霉素、萬古霉素?？诜股鼗蚍置淝? h以內(nèi)用藥對(duì)預(yù)防新生兒B族鏈球菌感染無效，且可能掩蓋感染癥狀，延誤治療。因此，對(duì)于B族鏈球菌感染的孕婦，預(yù)防性使用抗生素應(yīng)在分娩前4 h以上靜脈給藥，直至分娩結(jié)束；對(duì)于B族鏈球菌檢測(cè)陽性的PPROM孕婦，預(yù)防性使用抗生素不得少于48 h[1，22]。具體方案根據(jù)2010美國疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于預(yù)防圍產(chǎn)期B組鏈球菌疾病修訂的指導(dǎo)方針：首選青霉素G 首劑量500萬U 靜脈點(diǎn)滴，而后每250萬～300萬U/4 h 靜脈點(diǎn)滴，直至分娩；備選氨芐西林首劑量2 g 靜脈點(diǎn)滴，而后1 g / 4 h 靜脈點(diǎn)滴直至分娩。若對(duì)青霉素過敏但無速發(fā)型超敏反應(yīng)者可皮試后選用頭孢唑啉，起始劑量2 g，而后1 g / 8 h靜脈點(diǎn)滴至分娩；若對(duì)頭孢類過敏需進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，對(duì)紅霉素、克林霉素均敏感者或克林霉素敏感但紅霉素耐藥者行誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)陰性者可用克林霉素900 mg / 8 h，靜脈點(diǎn)滴至分娩；對(duì)克林霉素耐藥、紅霉素耐藥且誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)陽性者選用萬古霉素 1 g / 12 h，靜脈點(diǎn)滴至分娩[22]。

2.3.6 絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA) CA是指羊水、胎膜、胎盤和(或)蛻膜的感染，是產(chǎn)科常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的母嬰妊娠不良結(jié)局。據(jù)Tita等[23]統(tǒng)計(jì)顯示，美國孕產(chǎn)婦CA的發(fā)病率為14%，孫瑜等[24]報(bào)道，北京市三甲醫(yī)院孕產(chǎn)婦CA發(fā)生率為0.67%。CA可分為臨床CA及組織學(xué)CA，現(xiàn)目前較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)有賴于胎盤組織學(xué)檢查，即胎盤組織存在中性粒細(xì)胞浸潤。但由于實(shí)驗(yàn)室及分娩前取材的局限性，臨床多采用臨床診斷[25，26]。CA一經(jīng)確診，無論孕周大小應(yīng)盡快終止妊娠。一般診斷CA至分娩的時(shí)間為3～5 h，若胎兒接受了足量的抗生素，此期內(nèi)將不會(huì)改變新生兒預(yù)后。國內(nèi)外近遠(yuǎn)期大量文獻(xiàn)表明CA為多種病原體的混合感染，主要病原體為需氧革蘭陰性桿菌(主要為大腸埃希菌)、需氧革蘭陽性球菌(主要為B族鏈球菌)、支原體(主要為解脲支原體和人型支原體)和厭氧菌(主要加德納桿菌和擬桿菌等)[24，27-31]。而廣譜抗生素的應(yīng)用可有效降低CA引起的母嬰并發(fā)癥，因此廣譜抗生素被普遍應(yīng)用于治療CA。國外研究推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是靜脈聯(lián)合應(yīng)用氨芐西林和慶大霉素，若為剖宮產(chǎn)分娩，則用克林霉素覆蓋厭氧菌[32]。JoonHo等[33，34]2015年最新研究顯示，對(duì)于胎膜早破患者，聯(lián)合應(yīng)用抗生素(頭孢曲松鈉、克林霉素、甲硝唑)比單藥(氨芐青霉素或頭孢菌素)治療CA效果更佳，且能更有效的預(yù)防CA的發(fā)生、改善新生兒預(yù)后，與2014年江麗琴[35]發(fā)現(xiàn)。劉柳柳等[31]發(fā)現(xiàn)，慶大霉素對(duì)革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌敏感性均較高，分別為90.91%和100%，氨芐西林及克林霉素亦對(duì)球菌有較高的敏感性，故國外的標(biāo)準(zhǔn)治療方案同樣適用于我國孕婦。穆小平[36]對(duì)116例胎膜早破新生兒口腔分泌物進(jìn)行細(xì)菌分離鑒定及藥敏分析發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌的耐藥率較高，除了對(duì)丁胺卡那霉素、頭孢替坦和亞胺培南全部敏感以外，對(duì)其他的抗生素均有不同程度的耐藥。此時(shí)，由于耐藥率較高，經(jīng)驗(yàn)用藥不一定能取得很好的療效，為了預(yù)防胎膜早破的新生兒感染，建議臨床應(yīng)根據(jù)新生兒口腔分泌物培養(yǎng)及細(xì)菌藥敏結(jié)果對(duì)不同患者針對(duì)性的預(yù)防性選擇用藥，避免抗生素的濫用及耐藥株的產(chǎn)生，減少新生兒并發(fā)癥和圍產(chǎn)期病死率。同時(shí)，應(yīng)兼顧到圍生期的特點(diǎn)，盡可能選擇對(duì)胎兒、嬰兒影響小的藥物，權(quán)衡利弊。

2.3.7 暫未明確感染類型的胎膜早破 可根據(jù)2009年加拿大胎膜早破抗生素治療指南中基于ORACLEⅠ試驗(yàn)(4826例)結(jié)果，推薦使用以下兩種方案：(1)氨芐西林2 g和紅霉素250 mg靜脈點(diǎn)滴1次/6 h，使用48 h后改為阿莫西林250 mg和紅霉素333 mg，口服1次/8h，連續(xù)使用5 d后停藥；(2)紅霉素250 mg，口服，1次/6h，連續(xù)使用10 d[37]。

2.4 抗生素應(yīng)用時(shí)機(jī)及治療持續(xù)時(shí)間 Bari?ic＇ T等[38]對(duì)于144例胎膜早破孕婦給予氨芐西林治療的研究結(jié)果顯示，胎膜早破6 h內(nèi)接受抗生素治療者較6 h后接受治療者，總體C反應(yīng)蛋白值更低[(3.0±2.9)mg/Lvs( 6.1±7.3)mg/L;P<0.001]，新生兒住院時(shí)間更短(4.13vs4.94;P=0.023)，更低的新生兒感染率(15.4%vs45.3%)及絨毛膜羊膜炎發(fā)病率(3.47%vs9.72%)。周子球等[6]研究結(jié)果亦表示：破膜12 h內(nèi)即應(yīng)用抗生素者孕婦宮內(nèi)感染、產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染風(fēng)險(xiǎn)及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率最低。對(duì)于胎膜早破抗生素用藥的持續(xù)時(shí)間，Lewis、陳徐等[39，40]研究結(jié)果均表示，3 d及7 d療程組的孕婦孕周延長時(shí)間、絨毛膜羊膜炎及產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，長時(shí)間連續(xù)使用抗生素可能影響孕婦的免疫系統(tǒng)，且不一定能增強(qiáng)預(yù)防感染的效果，故建議抗生素治療時(shí)間不宜超過7 d。

總之, 胎膜早破抗菌藥物治療利大于弊, 但是，隨著抗生素使用的普遍性，細(xì)菌耐藥率亦越來越高，并催生了超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生。超級(jí)細(xì)菌在基因突變的基礎(chǔ)上不斷對(duì)自身進(jìn)行 “升級(jí)”[41]，導(dǎo)致臨床上可供選用的抗生素越來越少。因此，針對(duì)性、合理、規(guī)范的應(yīng)用抗生素，顯得尤為的重要。這就要求臨床工作者應(yīng)用抗生素之前，重視病原學(xué)的檢查，孕檢過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)孕產(chǎn)婦生殖道感染的篩查，妊娠達(dá)12周后常規(guī)行宮頸及陰道病原學(xué)檢查，35～37周行B族鏈球菌篩查，盡早發(fā)現(xiàn)生殖道感染；對(duì)于大于12周有不適癥狀的孕婦，隨時(shí)行下生殖道病原學(xué)檢查；對(duì)于已破水的孕婦，更應(yīng)該明確有無下生殖道及泌尿系感染，再盡早針對(duì)性合理用藥，及時(shí)停藥，預(yù)防產(chǎn)褥感染、新生兒感染及妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

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(2016-07-01收稿 2016-09-26修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

楊雪梅，碩士，醫(yī)師。

1.100700 北京，陸軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.116044 大連醫(yī)科大學(xué)

尚麗新，E-mail：19932003@163.com

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