陳創(chuàng)，唐朝正，王桂麗，賈杰

研究指出，非侵入性腦刺激技術(shù)結(jié)合外周康復(fù)訓(xùn)練可以提高腦卒中患者的康復(fù)療效，通過(guò)中樞刺激調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性和外周干預(yù)增加感覺(jué)反饋，從而促進(jìn)突觸可塑性變化和運(yùn)動(dòng)技能的習(xí)得[1-3]。經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)是通過(guò)微弱的直流電刺激患者大腦皮層特定區(qū)域，調(diào)節(jié)該區(qū)域神經(jīng)元的靜息膜電位水平，從而導(dǎo)致大腦皮層興奮性的改變。本研究基于“中樞-外周-中樞”的康復(fù)模式[4]，采用tDCS結(jié)合任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練(Task-Oriented Training,TOT)，利用tDCS調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，解除大腦半球間不對(duì)稱(chēng)抑制，然后給予功能性電刺激(Functional Electrical Stimulation，F(xiàn)ES)輔助下任務(wù)訓(xùn)練，以FES輔助喪失的功能肢體完成相應(yīng)任務(wù)訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)腦卒中患者的大強(qiáng)度、重復(fù)性訓(xùn)練。本研究旨在探討這種聯(lián)合干預(yù)模式對(duì)慢性期嚴(yán)重腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的影響，并利用靜息態(tài)fMRI闡明其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年10月～2015年8月在我院門(mén)診及住院治療的腦卒中患者15例，均符合第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。15例患者中男14例，女1例；年齡(49.27±9.36)歲；病程(21.60±16.72)個(gè)月；腦梗死6例，腦出血9例；左側(cè)偏癱8例，右側(cè)7例。所有患者均為皮層下腦卒中，其中11例患者發(fā)病部位為基底節(jié)，2例患者為基底節(jié)和放射冠，1例患者為丘腦，1例為放射冠和側(cè)腦室。2例患者患手Brunnstrom分期為Ⅰ期，9例患者為Ⅱ期，4例患者為Ⅲ期。

1.2 方法 所有受試者每天首先接受20min tDCS治療，治療結(jié)束后馬上進(jìn)行60min FES輔助下任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練，一周5次，共4周。①常規(guī)康復(fù)治療：主要包括運(yùn)動(dòng)療法40min/次、物理因子治療20min/次。②tDCS治療[6]：采用10-20電極導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行定位。本研究中使用雙側(cè)tDCS刺激，電極陽(yáng)極刺激患側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(C3或C4區(qū))，陰極刺激健側(cè)對(duì)稱(chēng)區(qū)域。刺激強(qiáng)度為2mA，每次20min。③FES輔助下任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練：利用FES刺激相應(yīng)肌肉輔助患者完成任務(wù)訓(xùn)練，以引起所需的功能性動(dòng)作且患者耐受為度。FES刺激頻率35Hz，脈寬200us[7]，患者在FES幫助下完成喝水動(dòng)作、伸手夠物、抓放水杯等日常生活中常見(jiàn)的活動(dòng)[8]。每個(gè)動(dòng)作至少訓(xùn)練10min，并根據(jù)患者完成情況調(diào)整任務(wù)難度。訓(xùn)練過(guò)程中針對(duì)某些功能較差的患者給予適量的口頭及動(dòng)作上的輔助，如給予上肢支撐，減輕肢體重量，輔助患者完成抓握等，確保所有患者能夠盡自己最大努力完成任務(wù)訓(xùn)練。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①采用改良Ashworh評(píng)分量表(Modified Ashworth Scare,MAS)評(píng)定患者肘、腕和手的肌張力情況[9]：分?jǐn)?shù)越高，痙攣程度越重。為方便統(tǒng)計(jì)，0級(jí)、1級(jí)、1+級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)分別用0、1、1.5、2、3、4分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。該項(xiàng)評(píng)分為肘、腕、手指痙攣程度總分。②Broetz手功能測(cè)試評(píng)估患者手的運(yùn)動(dòng)功能[10]：本量表主要針對(duì)嚴(yán)重腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能，共7項(xiàng)，每項(xiàng)包括3種難度。每個(gè)項(xiàng)目評(píng)估3次，最后計(jì)算總分。分?jǐn)?shù)越高，患者手功能越好。 ③fMRI采集均于上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的3 T西門(mén)子磁共振成像設(shè)備(Trio System, Siemens, Erlangen，Germany)上完成。患者平臥于掃描床上，在頭部海綿墊固定后，對(duì)患者全腦進(jìn)行結(jié)構(gòu)像、靜息態(tài)功能像掃描，囑患者掃描過(guò)程中避免系統(tǒng)性思維活動(dòng)。掃描參數(shù)[11]：T1WI采用磁化快速梯度回波序列(MPRAGE)，重復(fù)時(shí)間為1900ms，回波時(shí)間為3.42ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間900ms，翻轉(zhuǎn)角9°，圖像視野240mm×240mm，采樣矩陣256×256，層數(shù)192(矢狀位)，厚度1mm，層間距0.5mm，重復(fù)次數(shù)為1；靜息態(tài)fMRI采用單激發(fā)回波平面成像(EPI)序列，參數(shù)：重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間/反轉(zhuǎn)時(shí)間=2000ms/30ms/90°，圖像視野220mm×220mm，矩陣64×64，層數(shù)30(橫斷位)，厚度4mm，層間距0.8mm。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手及統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。預(yù)處理之前剔除最開(kāi)始的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)以排除機(jī)器及環(huán)境的影響，然后進(jìn)行頭動(dòng)和時(shí)間校正，去除頭動(dòng)超過(guò)2mm和2°的受試者數(shù)據(jù)，再完成空間標(biāo)準(zhǔn)化處理，將功能像重新采樣成3×3×3mm3的體素?cái)?shù)據(jù)資料，最后使用半高全寬6mm的高斯核進(jìn)行空間平滑處理[12]。對(duì)預(yù)處理后患者治療前后的fMRI數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件SPM8進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.001，Cluster>10為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 18.0軟件對(duì)量表數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后使用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療4周后，15例患者的MAS評(píng)分較治療前顯著降低(3.87±1.65、5.70±1.41，P<0.01)，Broetz手功能測(cè)試評(píng)分較治療前顯著增加(27.40±14.51、15.47±10.37，P<0.05)。

治療后，15例患者的左側(cè)顳下回和右側(cè)小腦前葉的局部一致性(Regional Homogeneity，ReHo)值增高，左側(cè)額上回ReHo值降低(均P<0.01)。見(jiàn)表1，圖1。

治療前后ReHo值增高的腦區(qū)為左側(cè)顳下回，其前后變化的差值與MAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，即左側(cè)顳下回的ReHo值增加越多，患者治療后獲得的MAS評(píng)分降低越少，患者肌張力改善越好。見(jiàn)圖2。

表1 治療前后ReHo值變化顯示差異的腦區(qū)

注：MNI指蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)，BA指Brodmann分區(qū)。以上結(jié)果均未校正，P<0.001且Cluster>10。治療后>治療前為治療后ReHo值增強(qiáng)腦區(qū)，治療后<治療前為治療后ReHo值減弱腦區(qū)。

圖1 治療前后ReHo值變化顯示差異的腦區(qū)

注：紅色為治療后ReHo值增高的腦區(qū)，藍(lán)色為治療后ReHo值降低的腦區(qū)

圖2 顳下回ReHo差值與MAS差值的相關(guān)分析

3 討論

腦卒中后患側(cè)大腦皮層興奮性下降，健側(cè)大腦皮層對(duì)患側(cè)皮層出現(xiàn)過(guò)度抑制，兩側(cè)大腦半球經(jīng)胼胝體抑制失衡，這種過(guò)度抑制與患者上肢運(yùn)動(dòng)損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，嚴(yán)重影響腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[13-14]。Goodwill等[15]研究證實(shí)，對(duì)于發(fā)病數(shù)年的慢性期腦卒中患者仍能夠從tDCS治療中獲益，試驗(yàn)組患者在肌張力、運(yùn)動(dòng)技巧等均有明顯改善，患者M(jìn)EP幅值較對(duì)照組有所提高。Au-Yeung等[16]認(rèn)為tDCS能提高慢性期腦卒中患者手的靈活性。

研究證實(shí)腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)ReHo值的變化與腦區(qū)功能連接密切相關(guān)，ReHo值增高代表大腦皮層局部神經(jīng)活動(dòng)的同步性增強(qiáng)，大腦皮層發(fā)生功能重組[17]。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者小腦半球、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層及運(yùn)動(dòng)前區(qū)ReHo值增加，作者認(rèn)為這可能是疾病引起的代償性皮質(zhì)功能重組。Yin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，部分癱瘓手患者患側(cè)大腦半球局域一致性增高，完全癱瘓手患者健側(cè)大腦半球ReHo值增高。與部分癱瘓手患者相比，完全癱瘓手患者患側(cè)初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層和顳上回ReHo值增高，健側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層和患側(cè)額中回ReHo值降低。這些區(qū)域ReHo值變化與FMA腕手評(píng)分顯著相關(guān)。本研究中左側(cè)顳下回和右側(cè)小腦前葉的ReHo值增高，左側(cè)額上回ReHo值降低，且左側(cè)顳下回ReHo值增強(qiáng)與患側(cè)上肢及手MAS評(píng)分改善呈負(fù)相關(guān)。因此，顳下回和小腦前葉在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中發(fā)揮者重要作用。

本研究中篩選15例嚴(yán)重慢性期腦卒中患者，基于“中樞-外周-中樞”的康復(fù)理念，通過(guò)tDCS刺激大腦皮層為大腦可塑性變化創(chuàng)造適宜的環(huán)境，功能性電刺激輔助下任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練降低訓(xùn)練難度，增加患者康復(fù)的積極性[20]，減輕習(xí)得性廢用[21]，同時(shí)通過(guò)提供適當(dāng)?shù)母杏X(jué)輸入，促進(jìn)大腦皮層功能重組，從而促進(jìn)腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。結(jié)果表明，經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練能夠降低腦卒中患者上肢肌張力和提高上肢及手的操作能力。

綜上所述，tDCS結(jié)合TOT訓(xùn)練能夠降低肌張力，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，加強(qiáng)皮層功能區(qū)的聯(lián)系，促進(jìn)腦卒中上肢功能恢復(fù)。這種閉環(huán)康復(fù)模式能夠促進(jìn)慢性期腦卒中患者上肢功能康復(fù)，為嚴(yán)重腦卒中患者提供了新的康復(fù)機(jī)遇。本研究作為“中樞-外周-中樞”的康復(fù)模式的一種探索，仍具有一定的臨床價(jià)值。后續(xù)研究中仍需要多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為這種新的康復(fù)模式提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1] 夏文廣, 王娟, 鄭嬋娟. 陽(yáng)極經(jīng)顱直流電刺激對(duì)腦卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙影響的Meta分析[J]. 中國(guó)康復(fù), 2015, 30(4): 257-261.

[2] Schlaug G, Renga V, Nair D. Transcranial direct current stimulation in stroke Recovery[J]. Arch Neurol, 2008, 65(12): 1571-1576.

[3] Schlaug G, Marchina S, Wan CY. The use of non-invasive brain stimulation techniques to facilitate recovery from post-stroke aphasia[J]. Neuropsychol Rev, 2011, 21(3): 288-301.

[4] 賈杰. “中樞-外周-中樞”閉環(huán)康復(fù)——腦卒中后手功能康復(fù)新理念[J]. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 31(11): 1180-1182.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議組. 各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 26(6): 379-380.

[6] Lindenberg R, Renga V, Zhu LL, et al. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients[J]. Neurology, 2010, 75(24): 2176-2184.

[7] Quandt F, Hummel FC. The influence of functional electrical stimulation on hand motor recovery in stroke patients: a review[J]. Exp Transl Stroke Med, 2014, 21(1): 6-9.

[8] 唐朝正, 丁政, 李春燕, 等. 運(yùn)動(dòng)想象結(jié)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練對(duì)慢性期腦卒中患者上肢功能影響的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志, 2014, 36(11): 832-837.

[9] Naghdi S, Ansari NN, Mansouri K, et al. Neurophysiological examination of the Modified Modified Ashworth Scale (MMAS) in patients with wrist flexor spasticity after stroke[J]. Electromyogr Clin Neurophysiol, 2008, 48(1): 35-41.

[10] Broetz D, Del Grosso NA, Rea M, et al. A new hand assessment instrument for severely affected stroke patients[J]. NeuroRehabilitation, 2014, 34(3): 409-427.

[11] 陳創(chuàng), 唐朝正, 賈杰. 經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練改善腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的靜息態(tài)fMRI研究[J]. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 31(11): 1183-1188.

[12] 邵方方, 尹大志, 賈杰. 皮質(zhì)下腦卒中對(duì)運(yùn)動(dòng)想象有關(guān)腦區(qū)功能連接的影響[J]. 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 31(02): 133-139.

[13] Marquez J, Vliet P, McElduff P, et al. Transcranial direct current stimulation (tDCS): does it have merit in stroke rehabilitation? A systematic review[J]. Int J Stroke, 2015, 10(3): 306-316.

[14] Di Lazzaro V, Dileone M, Capone F, et al. Immediate and late modulation of interhemipheric imbalance with bilateral transcranial direct current stimulation in acute stroke[J]. Brain Stimul, 2014, 7(6): 841-848.

[15] Goodwill AM, Teo WP, Morgan P, et al. Bihemispheric-tDCS and Upper Limb Rehabilitation Improves Retention of Motor Function in Chronic Stroke: A Pilot Study[J]. Front Hum Neurosci, 2016, 9(10): 258-260.

[16] Au-Yeung SS, Wang J, Chen Y, et al. Transcranial direct current stimulation to primary motor area improves hand dexterity and selective attention in chronic stroke[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2014, 93(12): 1057-1064.

[17] Uddin LQ, Supekar K, Menon V. Typical and atypical development of functional human brain networks: insights from resting-state FMRI[J]. Front Syst Neurosci, 2010, 21(1): 4-21.

[18] Wu T, Long X, Zang Y, et al. Regional homogeneity changes in patients with Parkinson's disease[J]. Hum Brain Mapp, 2009, 30(5): 1502-1510.

[19] Yin D, Luo Y, Song F, et al. Functional reorganization associated with outcome in hand function after stroke revealed by regional homogeneity[J]. Neuroradiology, 2013, 55(6): 761-770.

[20] Meadmore KL, Exell TA, Hallewell E, et al. The application of precisely controlled functional electrical stimulation to the shoulder, elbow and wrist for upper limb stroke rehabilitation:a feasibility study[J]. J Neuroeng Rehabil, 2014, 30(1): 105-111.

[21] Ballester BR, Maier M, San Segundo Mozo RM, et al. Counteracting learned non-use in chronic stroke patients withreinforcement-induced movement therapy[J]. J Neuroeng Rehabil, 2016, 13(1): 74-80.