劉佳霓 郭萬軍

老年認知功能障礙的糖尿病相關危險因素

劉佳霓 郭萬軍

郭萬軍 教授

糖尿病(diabetes melitus,DM)是常見的慢性病之一,全球成年人患病率接近10%,我國患病率為11.6%,DM病人數(shù)量達九千萬余例[1]。由于DM是一種系統(tǒng)性疾病,可影響全身各器官及血管,導致多種并發(fā)癥,如心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。認知是指人類在清醒的情況下認識和獲取知識的智能加工過程,涉及學習、記憶、語言、思維、精神、情感等一系列功能活動。認知功能由多個認知域組成,包括記憶力、注意力、計算力、時空間定向力、結構能力、執(zhí)行力、語言理解能力和表達能力等[2]。而認知功能障礙泛指輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)到癡呆的各種程度的認知功能減退。MCI是指介于正常衰老和癡呆之間的一種認知功能受損,但未達到癡呆的診斷標準。近年研究發(fā)現(xiàn)MCI轉變?yōu)榘柎暮Ｄ?Alzheimer’s disease,AD)的可能性很大[3]。近年來有很多研究認為,DM可通過各種因素引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,從而導致或加重老年病人的認知功能障礙,但其機制并不明了[4]。本文就老年認知功能障礙的發(fā)生和加重過程中的DM相關危險因素做一綜述。

1 老年DM與認知功能障礙的相關性

流行病學研究提示,DM和認知功能障礙的發(fā)病率均隨著年齡的增大而增加,且兩者具有一系列共性,嚴重影響老年人的生活質量,加重家庭及醫(yī)療負擔[5]。大量研究顯示,DM會影響病人的認知功能,并加速認知功能減退,其不僅導致血管性癡呆,而且是AD的高危因素。有研究提示,在DM病人中MCI的發(fā)生率較正常人高1.5倍。而近期研究還發(fā)現(xiàn),2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)病人存在廣泛腦灰質萎縮,顳中回萎縮與T2DM病人認知功能下降成正相關,提示其萎縮增加了T2DM病人患MCI的風險,表明T2DM為認知功能障礙的一個高風險因素[6]。劉瑤霞等[7]研究提示,老年T2DM病人認知功能障礙罹患率高,回憶力和近期記憶力最常受損。

2 DM與認知功能障礙的相關危險因素

2.1 血糖水平

2.1.1 高血糖:目前研究認為血糖升高是腦退行性變的重要危險因素之一。血糖升高可導致心臟、腎臟、眼底、周圍神經(jīng)等出現(xiàn)相應的損害,同時也可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[8]。高血糖可從多方面導致神經(jīng)原細胞的損傷,如血糖過高可引起神經(jīng)元細胞內滲透壓力的改變,導致細胞內線粒體及神經(jīng)元細胞水腫;也可以改變神經(jīng)遞質表達;同時可致大腦微血管的損傷,導致病人出現(xiàn)認知功能障礙。

2.1.2 低血糖:葡萄糖是全身能量代謝的重要營養(yǎng)物質,也是大腦供給能量的主要來源。大腦中氧及糖原儲備不足,不耐受缺氧及低血糖狀態(tài),低血糖狀態(tài)使大腦神經(jīng)元處于能量供應不足狀態(tài),引起大腦代謝異常,導致功能紊亂[9]。謝積斌等[10]在近期的研究中提出T2DM病人反復低血糖可導致認知功能受損。同時,低血糖會損害大腦皮層的神經(jīng)元,包括海馬、基底神經(jīng)節(jié)等,引起病人學習及記憶出現(xiàn)異常[11]。Aung等[12]在近期研究中發(fā)現(xiàn),發(fā)生過嚴重低血糖的老年T2DM病人在言語流暢方面出現(xiàn)異常。但是Puente等[13]研究顯示,反復發(fā)生中等程度低血糖的實驗鼠,發(fā)生由嚴重低血糖引起的腦損傷及認知功能障礙的概率減少。故需進一步研究低血糖對認知功能的影響。

2.1.3 血糖波動:血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間不穩(wěn)定變化。DM病人血糖控制不佳,血糖波動范圍較正常人更大,高血糖可導致病人出現(xiàn)血管病變如動脈粥樣硬化或者淀粉樣變,而低血糖狀態(tài)則導致神經(jīng)元細胞代謝異常,而劇烈的血糖波動使血管病變附近的神經(jīng)元細胞發(fā)生損傷,引起認知功能障礙。Zhong等[14]通過對248例老年T2DM病人進行持續(xù)3 d的動態(tài)血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn),血糖波動大的病人認知功能差。

2.2 胰島素 胰島素是由胰島B細胞分泌的一種激素,可調控血糖的濃度。胰島素受體廣泛分布于大腦中,在海馬區(qū)域分布較多,海馬區(qū)域是記憶及學習的解剖結構。胰島素可調節(jié)腦葡萄糖代謝的水平,保護神經(jīng)細胞,同時促進胚胎神經(jīng)細胞的發(fā)育,從而改善記憶及學習能力[15]。

2.2.1 胰島素及其受體缺乏:胰島素可通過血-腦屏障,與大腦內的胰島素受體結合,控制食物的攝入及影響認知功能,同時胰島素可促進胚胎神經(jīng)的發(fā)育[9]。近期有研究提出[16],長期胰島素缺乏,導致小鼠的學習和記憶力明顯減退。主要原因可能因為胰島素的缺乏可能導致病人出現(xiàn)大腦對葡萄糖的代謝失調,導致能量供應不足。同時也有研究認為,胰島素可能具有神經(jīng)營養(yǎng)的作用,當胰島素長期大量缺乏時,可導致神經(jīng)元出現(xiàn)退行性變,影響認知功能。

2.2.2 胰島素抵抗:T2DM最主要的病理特征為胰島素抵抗,胰島素抵抗是由于胰島素受體對胰島素刺激的反應能力下降。而胰島素抵抗的原因可能是高胰島素血癥或者胰島素的缺乏[17]。過高的胰島素會導致血腦屏障功能下調,引起中樞胰島素濃度下降,從而導致中樞胰島素抵抗產(chǎn)生。

中樞胰島素抵抗可通過以下方面影響認知功能:胰島素抵抗可通過多種信號通路導致tau蛋白過度磷酸化,從而聚集形成神經(jīng)纖維結,喪失對微管蛋白的親和力,微管失去轉運功能,導致神經(jīng)元變性[18];胰島素抵抗可通過減少中樞胰島素的生成,使β-樣前體蛋白積累增多,導致神經(jīng)的退行性變[8, 19];胰島素抵抗可引起胰島素信號的減少,從而加重活性氧和炎癥因子的活化,導致神經(jīng)損傷,破壞神經(jīng)元的功能及結構[8];胰島素抵抗減少了中樞胰島素的生成和濃度,導致神經(jīng)元可塑性降低,引起記憶和認知功能障礙。

2.3 線粒體功能低下及氧化應激 DM病人血糖異?？蓪е虏∪顺霈F(xiàn)大腦功能不足,引起線粒體腫脹,或者直接影響線粒體功能。而胰島素抵抗則可通過胰島素信號不足,或者大腦能量供應不足,導致線粒體功能的紊亂及炎癥因子的活化,從而使得大量活性氧或氧自由基產(chǎn)生對神經(jīng)元進行直接破壞[17];同時胰島素抵抗可以增加氧化應激,參加DNA損傷及蛋白氧化的過程,導致神經(jīng)元糖代謝損傷。氧化應激也可通過多種信號通路導致tau蛋白的過度磷酸化[18],從而導致神經(jīng)纖維結的形成,影響認知功能。

2.4 血管病變 DM可導致血管內皮損傷,使大量糖元蛋白進入血管內皮,引起血管內皮細胞出現(xiàn)玻璃樣變,甚至玻璃樣壞死,導致血管狹窄。同時DM可促進不飽和脂肪酸在大腦動脈內皮沉積,加速粥樣斑塊形成,促進動脈粥樣硬化,使血管出現(xiàn)狹窄[8]。而過高的血糖可影響血管內皮細胞功能,引起小血管病變。同時高血糖的長期刺激,可使血管壁增厚,甚至閉塞,引起大腦組織缺氧、變性。在多種因素的刺激下,最終可致大腦血腦屏障功能失調,物質運輸障礙,加重腦缺血缺氧損傷,從而影響認知功能[19-20]。

2.5 慢性炎癥 AD及血管性癡呆的病人病程發(fā)生發(fā)展過程中存在炎癥反應。而DM病人可因高胰島素血癥導致血液中炎癥因子的增高,如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子等,干擾胰島素作用。同時氧化應激的過程中導致大量炎癥因子釋放及激活,對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷[3]。

2.6 其他 除上述機制外,有研究證據(jù)提示DM相關的糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylate-end product,AGE)、下丘腦—垂體—腎上腺軸功能失調等因素也在老年認知功能障礙的發(fā)生加重過程中發(fā)揮作用[21-22]。上述老年認知功能障礙的DM相關危險因素常常交互影響,并通過與遺傳、文化程度、心理、不良生活習慣等因素發(fā)生交互作用而影響老年病人認知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展,但具體的機制尚未完全明確。

3 小結與展望

綜上所述,DM是老年認知功能障礙發(fā)生發(fā)展的高危因素之一,目前主要研究方向集中在血糖及胰島素變化的影響,但其具體病理生理機制尚未明了。據(jù)已有研究證據(jù),糖尿病病人出現(xiàn)認知功能障礙是多因素交互作用的結果,其產(chǎn)生機制復雜,需進一步探究。而老年認知功能障礙會導致學習能力及記憶力下降,導致糖尿病病人治療依從性降低,反過來影響血糖和胰島素改變,從而加重DM病情。由于老年認知功能障礙的治療效果欠佳,對老年糖尿病認知功能障礙應實施“防”大于“治”的個體化綜合管理,治療管理糖尿病的同時,也應積極做好對老年病人認知功能的評估、隨訪,提高病人生存質量。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.003

2017-01-04)