吳梅花，嚴(yán)國(guó)鴻，王小燕，鄭小娟，陳肖虹，肖欽

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350004；

2．廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，福建 廈門(mén) 361004）

博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效和安全性的Meta分析

吳梅花1，嚴(yán)國(guó)鴻1，王小燕2，鄭小娟1，陳肖虹1，肖欽1

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350004；

2．廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，福建 廈門(mén) 361004）

目的：評(píng)價(jià)博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)核苷初治的乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Mestre、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（建庫(kù)至2015年10月）公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)核苷初治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），并追查已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，按照改良后Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入11個(gè)RCTs，共2326例患者。Meta分析結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，博路定組在血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率［OR＝1.42，95%CI（1.17，1.73）］，HBeAg轉(zhuǎn)陰率［OR＝1.35，95%CI（1.08，1.69）］方面均顯著高于ADV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物組在血清乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率［OR＝1.36，95%CI（0.80，2.32）］和不良反應(yīng)發(fā)生率［OR＝1.08，95%CI（0.60，1.93）］方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：核苷初治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療48周時(shí)，博路定促使ALT復(fù)常和清除HBeAg方面的療效均優(yōu)于其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物，但在降低血清HBV-DNA、安全性方面相似。

博路定；抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物；慢性乙型肝炎；Meta分析

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是世界上高發(fā)病率和高死亡率的疾病之一，是嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的慢性傳染病之一[1]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是慢性乙型肝炎者發(fā)生肝硬化、肝癌的主要因素，抗病毒治療是CHB治療的關(guān)鍵。目前，用于抗乙肝病毒的藥物主要為核苷（酸）類(lèi)藥物如恩替卡韋，拉米夫定，阿德福韋酯和替比夫定等。

博路定（恩替卡韋）由Bristol-Myers Squibb（美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司）2005年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，2006年引進(jìn)我國(guó)銷(xiāo)售，是一種具有很強(qiáng)的抗HBV作用的核苷類(lèi)似物，具有療效好、耐藥率低、不良反應(yīng)小、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，近年在乙型肝炎的抗病毒治療中被廣泛使用并作為首選藥物之一。但對(duì)于大多數(shù)消費(fèi)者而言，博路定價(jià)格昂貴[2]，而其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物價(jià)格相對(duì)較低廉，且患者也表現(xiàn)出了一定的臨床療效。為進(jìn)一步明確進(jìn)口藥博路定與其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物在療效和安全性方面的差異，對(duì)博路定與其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和關(guān)鍵詞結(jié)合的方式，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索“PubMed”“Metstr”（建庫(kù)至2015年7月），檢索詞為“Chronic hepatitis B”“Entecavir”“Clinical trial”“Chinese”“Baraclude”“Chronic hepatitis B”“Randomized controlled trials”。以“慢性乙型肝炎”“臨床試驗(yàn)”“恩替卡韋”“國(guó)產(chǎn)”“博路定”等關(guān)鍵詞在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)，檢索年限均從建庫(kù)至2015年7月，并檢索近3年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型病毒性肝炎治療的學(xué)術(shù)會(huì)議及論文集，并嚴(yán)格按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：RCTs；②研究人群：核苷初治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，診斷符合我國(guó)2011年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：博路定劑量為0.5 mg/d，療程至少為48周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅有摘要無(wú)全文的文獻(xiàn)資料以及數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用的文獻(xiàn)；②恩卡替韋聯(lián)合其他藥物治療的文獻(xiàn)，未采用進(jìn)口或合資恩卡替韋做對(duì)照的文獻(xiàn)以及綜述性的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，雷同文獻(xiàn)；④綜述、短篇報(bào)道、自身對(duì)照試驗(yàn)以及不能提供全文的文獻(xiàn)；⑤有其他肝炎病毒感染或人類(lèi)免疫缺陷病毒感染，以及有酒精性、自身免疫性肝炎或肝癌以及肝移植患者的研究文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，對(duì)存在分歧的地方通過(guò)討論及參考原始文獻(xiàn)解決。提取的信息包括：患者性別、年齡、樣本數(shù)、療程、研究結(jié)果、方法學(xué)特征（隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出和失訪）。

1.4 結(jié)局判定及定義

主要結(jié)局指標(biāo)包括治療48周時(shí)血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率、血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率。血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰指血清HBVDNA 檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限。ALT復(fù)常指血清ALT恢復(fù)正常，血清HBeAg轉(zhuǎn)陰指血清HBeAg檢測(cè)不到。次要結(jié)局指標(biāo)為治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立按照改良后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出和失訪。隨機(jī)序列的產(chǎn)生：①恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似方法（2分）；②不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法（1分）；③不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)（0分）。分配隱藏：①恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法（2分）；②不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案（1分）；③不恰當(dāng)：交替分配、病例號(hào)、星期日數(shù)、開(kāi)放式隨機(jī)號(hào)碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測(cè)性的措施（0分）；④未使用（0分）。盲法：①恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類(lèi)似方法（2分）；②不清楚：試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法（1分）；③不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較（0分）。撤出與退出：①描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）；②未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）。Jadad 評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relativerisk，RR）和95%置信區(qū)間（CI）為合并統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＜0.10，I2＞50%），則分析異質(zhì)性的來(lái)源，必要時(shí)采用亞組分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用假設(shè)檢驗(yàn)驗(yàn)證多個(gè)同類(lèi)研究的合并統(tǒng)計(jì)量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)P＜0.05時(shí)，則為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢索出文獻(xiàn)695篇，去重后獲得文獻(xiàn)654篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不符的文獻(xiàn)后獲得38篇，仔細(xì)閱讀全文后獲得文獻(xiàn)11篇，最終納入Meta分析文獻(xiàn)11篇[5-15]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)11篇文獻(xiàn)中，其中1篇為來(lái)自國(guó)外的多中心研究[14]，其余均來(lái)自中國(guó)。11項(xiàng)研究均提及隨機(jī)化，但未描述隨機(jī)化的方法；所有研究均未描述分配隱藏的方案；5項(xiàng)研究[5，10，12，14-15]為開(kāi)放性研究，其余未描述是否實(shí)施盲法；3項(xiàng)研究[6，8，13]描述退出和失訪情況。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般資料

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較11篇文獻(xiàn)[5-15]報(bào)道了治療48周時(shí)血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.000 01，I2＝80%，各研究間顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為OR＝1.36，95% CI（0.80，2.32），P＝0.25，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，分別使用博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物治療后，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 血清ALT復(fù)常率比較有10項(xiàng)文獻(xiàn)[5-6，8-15]報(bào)道了治療48周后的血清ALT復(fù)常率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.95，I2＝0%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為OR＝1.42，95% CI（1.17，1.73），P＝0.000 4，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，博路定組血清ALT復(fù)常率顯著高于其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物組。

2.2.3 血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較有9項(xiàng)文獻(xiàn)[5-6，8-13，15]報(bào)道了治療48周后血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.83，I2＝0%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果分別為OR＝1.42，95% CI（1.01，2.01），P＝0.04，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖4。結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，博路定組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物組。

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較有5項(xiàng)文獻(xiàn)[6，8-10，12]報(bào)道了治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.84，I2＝0%。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為OR＝1.08，95% CI（0.60，1.93），P＝0.81，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示，治療期間，博路定組不良反應(yīng)發(fā)生率與抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物組無(wú)顯著差異。

2.2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析以O(shè)R為指標(biāo)，繪制博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)ALT復(fù)常率的漏斗圖，詳見(jiàn)圖6。結(jié)果顯示圖形不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。安全性研究由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能通過(guò)漏斗圖的方法評(píng)價(jià)研究的偏倚。

圖2 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

圖3 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)ALT復(fù)常率比較

圖4 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

圖5 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖6 博路定和其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物對(duì)ALT復(fù)常率漏斗圖

3 討論

目前，CHB的治療目標(biāo)主要是抗HBV病毒，通過(guò)持續(xù)抑制HBV病毒復(fù)制，減少HBV突變，延緩疾病進(jìn)展為失代償性肝病、肝硬化或肝癌[16]。博路定是一種新型碳2'-脫氧鳥(niǎo)苷化合物，是鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，博路定在抗HBV感染中，特別是對(duì)于基因突變的拉米夫定耐藥株療效顯著[17]。

本研究對(duì)11篇文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果顯示，核苷初治的HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療48周時(shí)，同療程博路定組與其他抗乙肝病毒核苷酸類(lèi)藥物的ALT復(fù)常率、血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率有顯著差異，而HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率以及不良反應(yīng)的發(fā)生均無(wú)顯著差異。

乙肝抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，然而調(diào)查顯示[18]，仍有近1/4的患者在服藥過(guò)程中出現(xiàn)自行停藥、間斷服藥（月漏服3次以上）、隔日服藥和未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥但換藥現(xiàn)象。近六成患者有長(zhǎng)期接受抗病毒治療的醫(yī)療費(fèi)用帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力，僅有三成患者經(jīng)濟(jì)上可承擔(dān)兩年以上的治療。所以抗病毒治療必須盡量減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不能堅(jiān)持規(guī)范的抗病毒治療，不僅達(dá)不到治療效果，還可能引發(fā)病毒變異而導(dǎo)致病情惡化。因此博路定雖然價(jià)格較貴且具有強(qiáng)效抑制病毒及e抗原的較高轉(zhuǎn)化率，但已有包括拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋在內(nèi)的多個(gè)口服抗病毒藥物也能有效抑制乙肝病毒，醫(yī)生及患者應(yīng)根據(jù)具體病情及其自身的經(jīng)濟(jì)情況，選擇能夠做到長(zhǎng)期堅(jiān)持規(guī)范服用的藥物。

本研究的局限性為納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，無(wú)研究描述隨機(jī)化的方法及是否實(shí)施分配隱藏。漏斗圖分析提示存在一定的發(fā)表偏移。為加強(qiáng)證據(jù)的可靠性，還需要大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，長(zhǎng)期隨訪的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便進(jìn)一步驗(yàn)證博路定在治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者療效上的優(yōu)勢(shì)。

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本文編輯：馬宏宇

Meta-analysis of Curative Effects and Safeties of Baraclude Versus Other Nucleoside Drugs for Treatment of HBeAg-positive Chronic Hepatitis B

Wu Mei-hua1, Yan Guo-hong1, Wang Xiao-yan2, Zheng Xiao-juan1, Chen Xiao-hong1, Xiao Qin1
(1. Department of Pharmacy, People’s Hospital Affliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian Fuzhou 350004, China; 2. Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital Affliated to Xiamen University, Fujian Xiamen 361004, China)

Objective：To evaluate the curative effects and safeties of baraclude and other nucleotide drugs for treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) resistant to nucleosides.Methods：Randomized controlled trials (RCTs) of baraclude and other nucleotide drugs for treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) resistant to nucleosides published in PubMed, Mestre, CNKI, Chinese Science and Technology Periodical Database (VIP) and ChinaInfo (from the establilshment to October 2015) were searched, of which the references were traced. The literatures were screened by two researchers independently, from which data were extracted and evaluated for quality according to the modifed Jadad scoring criteria. Meta-analysis was performed by using RevMan5.2 software.Results：A total of 11 RCTs were screened, which 2326 patients were included. Meta-analysis showed that the normalization rate of serum alanine aminotransferase (ALT) [(OR = 1.42, 95% CI (1.17,1.73)] and negative conversion rate of HBeAg [(OR = 1.35, 95% CI (1.08,1.69)] in baraclude group 48 weeks after treatment were signifcantly higher than those in ADV group (P ＜ 0.05). However, the negative conversion rate of HBV-DNA [(OR = 1.36, 95% CI (0.80,2.32)] and the adverse reaction rate [(OR = 1.08, 95% CI (0.60,1.93)] in baraclude groupshowed no signifcant difference with those in other nucleoside drug groups (P ＞ 0. 05).Conclusion：The curative effect of baraclude was superior to other nucleoside drugs in promoting the normalization of ALT and clearance of HBeAg, while showed no signifcant difference in decreasing serum HBV DNA level and in safety.

Baraclude; Nucleoside Drugs Against Hepatitis B Virus; Chronic Hepatitis B; Meta-analysis

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.01.005

2016 - 06 - 23

吳梅花，女，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：xiaojiang0809@126.com