黃志強， 尤 紅， 葛 力

肢帶型肌營養(yǎng)不良2A型1例臨床、病理及基因分析(附家系基因)

黃志強1， 尤 紅2， 葛 力2

肢帶型肌營養(yǎng)不良癥(limb-girdle muscular dystrophy,LGMD)是一類臨床表現(xiàn)為進行性骨盆帶和肩胛帶肌無力的遺傳性疾病。目前國內(nèi)對該病2A型的臨床、病理和基因研究較少，我們對確診為該型患者的臨床、病理、基因測序進行分析。

1 臨床資料

患者，男，14歲，學生，因“進行性雙下肢乏力伴步態(tài)異常2 y余”入院?；颊? y前無明確誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，以右下肢為著，行走時右腳尖先著地，左腳尖著地正常，無足內(nèi)翻，無明顯跛行，當時家屬未予重視。后雙下肢無力進行性加重，出現(xiàn)行走時雙腳尖著地，上樓及蹲位站立困難，運動后無疲乏、無肌肉酸痛、無“晨輕暮重”、無肌肉肥大和萎縮癥狀，遂來我院就診。

入院體檢：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育正常，智力正常，營養(yǎng)中等，鴨步行走，雙足下垂，右手背可見一直徑約5 cm類圓形黑色素沉積，心肺腹查體未見明顯異常，雙踝關(guān)節(jié)畸形，呈弓形足。?？撇轶w：高級智能中樞未見異常，顱神經(jīng)檢查提示W(wǎng)eber試驗偏左，雙側(cè)Rinnie試驗均氣導>骨導，全身肌肉無明顯萎縮，雙上肢肌張力和肌力正常，雙下肢肌張力增高，雙下肢近端肌力4級，遠端肌力5-級，雙上肢和左下肢淺、深感覺正常，右下肢淺、深感覺減退，淺反射正常，雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射消失，病理征和腦膜刺激征陰性，自主神經(jīng)功能正常。輔助檢查：血常規(guī)、凝血、大小便常規(guī)、甲狀腺功能、腎臟功能、血脂、血糖均未見明顯異常。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)：104 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)：75 U/L，堿性磷酸酶(ALP)：314 U/L，肌酸激酶(CK)：4728.5 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)：515 U/L，CK同工酶MB：112.6 U/L。血清補體(C4)：0.06 g/L。心臟彩超、腹部超聲、頭顱、胸段和腰段脊髓核磁均未見明顯異常。電測聽：雙耳高頻受損。神經(jīng)電生理檢查：左肱二頭肌、股四頭肌肌源性損害，雙正中、脛神經(jīng)F波及雙脛神經(jīng)H反射未見異常。電鏡檢查(左肱二頭肌)(編號：2016-W179)：橫紋肌纖維粗細不等、部分萎縮變細、部分肥大，肌源纖維灶性丟失，脂滴、糖原顆粒及線粒體輕度增加，肌漿網(wǎng)輕度增生并擴張，少數(shù)肌纖維壞死，可見少量衛(wèi)星細胞及新生的肌細胞。病理檢查(左肱二頭肌)(編號：N2016032)：(見圖1)?；驕y序分析(編號：C160328C02601)： (見表1、圖2)?；颊呷朐汉蠼o予輔酶Q10、維生素E、強的松等治療1 w后無明顯好轉(zhuǎn)，出院隨訪9 m，病情無明顯變化,現(xiàn)仍在隨訪中。

2 討 論

肢帶型肌營養(yǎng)不良(LGMD)是具有高度遺傳異質(zhì)性和表型異質(zhì)性常染色體遺傳學性肌病，男女均可發(fā)病，發(fā)病年齡在10～40歲。按遺傳方式分為常染色體顯性遺傳(LGMD1)和常染色體隱性遺傳(LGMD2)兩種類型，LGMD2又分為LGMD2A、2B、2C等10種類型,每種類型臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、致病基因各有差異[1]，90%以上肢帶型肌營養(yǎng)不良癥是常染色體隱性遺傳，以LGMD2A型最常見。LGMD2A型是由編碼鈣蛋白酶-3(calppain-3,CAPN3)基因缺陷而引起的常染色體隱性遺傳病，確診需依賴基因分型檢測，本病常以下肢帶肌無力為起始癥狀，后逐漸累及上肢帶肌，常伴有翼狀肩胛和關(guān)節(jié)、肌腱攣縮，很少累積呼吸肌和心肌，智力常正常。

本例患者12歲出現(xiàn)雙下肢乏力，以右下肢表現(xiàn)明顯，以至采用腳尖先著地行走，病情呈進行性加重，下肢近端肌力明顯小于遠端，提示本病可能先從一側(cè)起病，后發(fā)展到另一側(cè)，肌肉受累以近端髂腰肌為主，逐漸累積到遠端其他肌群。本次就診時，已出現(xiàn)雙腳尖先著地行走，呈典型的“鴨步”，仰臥位起立時表現(xiàn)為“Gower征”，這些癥狀，易首先考慮肥大型肌營養(yǎng)不良，進一步查體，患者并無明顯雙上肢肌乏力和肌肉萎縮，腓腸肌等全身肌肉無明顯肥大。生化檢查，提示肌酸激酶明顯升高(4728.5 U/L)，提示肌病可能性大；心臟彩超未見明顯異常，可能尚未累積心臟?；颊哂蚁轮珳\、深感覺減退，雙下肢腱反射消失，是否病變已累積感覺系統(tǒng)或存在脊髓占位等其他情況，需要神經(jīng)電生理和磁共振做進一步驗證，結(jié)果仍考慮肌病。但診斷進行性肌營養(yǎng)不良還是多發(fā)性肌炎、線粒體肌病等其他肌病，則需要肌肉病理活檢，病理結(jié)果示肌纖維明顯萎縮及肥大，部分肌纖維變性、壞死和增生，呈分葉肌纖維，符合進行性肌營養(yǎng)不良病理特點，進一步DNA測序，確診為肢帶型肌營養(yǎng)不良癥2A型。因Weber試驗偏左，雙側(cè)Rinne試驗均氣導>骨導，提示感音性耳聾，病變在右側(cè)，電測聽也提示右側(cè)高頻受累，說明Corti器或耳蝸神經(jīng)或聽覺通路病變，同時出現(xiàn)淺、深感覺障礙，提示本病可能合并感覺和聽力障礙，是由于先天遺傳因素引起還是其他原因，還需要繼續(xù)隨訪觀察和研究。

表1 患者DNA測序變異結(jié)果

注：exon:外顯子；c.1194-9A G： 編碼區(qū)1194-9號核苷酸由腺嘌呤變異為鳥嘌呤；splicing：剪切突變；pathogenic：致病性變異；AR：常染色體隱性遺傳

圖1 A:HE 染色顯示肌纖維明顯萎縮及肥大，部分肌纖維變性、壞死和增生×200； B:NADH 染色顯示分葉肌纖維×200

圖2 A:受檢者測序基因示CAPN3基因有1個純合突變； B:受檢者之父測序基因示該位點無變異；C:受檢者之母測序基因示該位點雜合變異；D:受檢人之妹測序基因示該位點雜合變異

相關(guān)文獻提示本病進展緩慢，一般35歲左右需靠輪椅行走，平均壽命與普通人相似[2～4]，文獻報道本病有累積呼吸肌引起呼吸衰竭可能，而累積心肌的可能性極低[5]，實驗室檢查主要表現(xiàn)血清CK明顯升高，本例升高78倍(正常范圍8～60 U/L)。肌電圖呈肌源性損害、神經(jīng)傳導速度正常[1]。肌肉活檢呈肌營養(yǎng)不良樣病理改變，其最顯著和典型的病理改變是出現(xiàn)分葉纖維，約見于67%患者，但LGMD2D、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥等也可出現(xiàn)，所以不具備特異性[6]。Mercuri等人總結(jié)了7例LGMD2A患者肌肉核磁共振特點：臀部肌群、半腱肌、半膜肌、腓腸肌、比目魚肌內(nèi)側(cè)頭受累顯著，股中間肌輕度受累，股外肌、縫匠肌及脛前肌相對回避[7]，因本例患者起初并未考慮肢帶型肌營養(yǎng)不良，所以肌肉磁共振未做。雖肌肉影像學診斷LGMD2A的特異性不高，但對診斷此病也可以提供一些參考。

本病迄今為止無特異性治療，該患者住院期間對其進行強的松治療后無明顯好轉(zhuǎn)，提示激素可能對本病無明顯療效，讓患者加強營養(yǎng)、適當鍛煉，特別是加強肌肉訓練可能對本病有一定療效[8]?；颊唠p踝關(guān)節(jié)已出現(xiàn)畸形攣縮，通過物理療法和矯形治療對關(guān)節(jié)攣縮有一定的作用。基因治療和干細胞移植可能在未來成為有效的治療方法，但也正處在動物研究階段[2]。目前國內(nèi)對本病的文獻報道較少，希望借此病例，對提高臨床醫(yī)生對這類疾病的認識起到一定的作用。

[1]Stephen LH,Scott AJ.HARRISON’S neurology in clinical medicine[M].北京:北京大學醫(yī)學出版社,2011.576.

[2]Gallardo E,Saenz A.Illa I Limb-girdle muscular dystrophy 2A[J].Handb Clin Neurol,2011,101:97-110.

[3]Cotta A,Carvalho E,Da-Cunha-Junior AL,et al.Common recessive limb girdle muscular dystrophies differential diagnosis:why and how[J].Arq Neuropsiquiatr,2014,72(9):721-734.

[4]Angelini C,Nardetto L,Borsato C,et al.The clinical course of calpainopathy( LGMD2A) and dysferlinopathy ( LGMD2B)[J].Neurol Res,2010,32(1):41-46.

[5]Mori-Yoshimura M,Segawa K,Minami F,et al.Cardiopulmonary dysfunction in patients with limb-girdle muscular dystrophy 2A[J].Muscle Nerve,2016,10:1002.

[6]Luo SS,Xi JY,Lu JH,et al.Clinical and pathological features in 15 Chinese patients with calpainopathy[J].Muscle Nerve,2011,43(3):402-409.

[7]Mercuri E,Bushby K,Ricci E,et al.Muscle MRI findings in patients with limb girdle muscular dystrophy with calpain 3 deficiency (LGMD2A) and early contractures[J].Neuromuscul Disord,2005,15:164-171.

[8]Vissing J,van Engelen BG.160th ENMC International Workshop(First ENMC practical care workshop) Exercise training in patientswith muscle diseases:20-22 June 2008,Naarden[J].The Netherlands Neuromuscul Disord,2013,23:182-187.

1003-2754(2017)02-0168-02

R746.2

2016-10-17；

2016-11-28

(1.甘肅中醫(yī)藥大學,甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院中法神經(jīng)康復(fù)科,甘肅 蘭州 730000)

尤 紅，E-mail:lzyouhonginedin@163.com