劉雪梅， 魏曉晶， 蘇飛飛， 段晨晨， 苗 晶， 于雪凡

Leigh綜合征1例報告

劉雪梅， 魏曉晶， 蘇飛飛， 段晨晨， 苗 晶， 于雪凡

Leigh綜合征(leigh syndrome，LS)又稱亞急性壞死性腦脊髓病(syndrome subacute necrotzing encephalopathy)，是一種由線粒體氧化磷酸化缺陷導致的多基因遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由Leigh于1951年首次報道，是嬰兒和兒童時期最常見的一種線粒體疾病，其影像學特征是基底節(jié)、丘腦、腦干和脊髓的對稱性病變，呈母系遺傳、常染色體隱性遺傳或X-連鎖遺傳，具有臨床表型和遺傳異質(zhì)性[1]，故易造成漏診或誤診?，F(xiàn)報道1例兒童期起病且長時間存活的Leigh綜合征。

1 臨床資料

患者，女，37歲，因“行走不穩(wěn)伴言語笨拙30 y，加重4 y，聽力下降5 m”收入院?；颊?0 y前無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，表現(xiàn)為步態(tài)異常、易跌倒，伴言語笨拙，表現(xiàn)為語速慢、吐字不清，未在意未治療；4 y前上述癥狀較前加重；5 m前家人發(fā)現(xiàn)其聽力下降，未經(jīng)治療，現(xiàn)為求進一步診治來我院。病程中，伴智能減退，理解力低于同齡人，運動能力差，且進行性加重，現(xiàn)僅能行走數(shù)步，伴頭暈，無頭痛、惡心、嘔吐，無視物障礙，無抽搐、意識障礙，無飲水嗆咳、吞咽困難。發(fā)病來，飲食、睡眠可，二便如常，體重未見明顯變化。既往：足月順產(chǎn)，母乳喂養(yǎng)；否認感染、中毒史、腦血管病史。育有1子16歲，體?。桓改阜墙H結(jié)婚，父母家族無類似疾病史。入院后查體：身材矮小，體型偏瘦。神志清楚，構(gòu)音障礙，表情呆滯，記憶力、計算力減退。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，細小水平眼震，雙眼外展稍受限，伸舌居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，懸雍垂居中，咽反射存在，雙耳聽力粗測下降，頸伸肌、頸屈肌4+級，聳肩有力，雙上肢近端肌力4+級，遠端肌力5級，雙下肢肌力4級，四肢肌張力低下，雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性，無項強，克氏征陰性。雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，雙側(cè)輪替試驗笨拙，昂白氏征不能。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查：肌酸激酶278 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶 26.1 U/L(0.0～25 U/L)，乳酸脫氫酶 302 U/L(135～226 U/L)，α-羥丁酸脫氫酶 240 U/L(78.0～182.0 U/L)；甲功5項：促甲狀腺激素7.55 μIU/ml(0.27～4.2 μIU/ml)；風濕3項、免疫5項、血沉、ANA系列、肝功、銅藍蛋白測定、腹彩未見異常。K-F環(huán)陰性。肌電圖：上下肢所測神經(jīng)、肌肉均未見異常。頭部MRI(見圖1)：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性長T1、長T2信號。肌肉活檢病理(見圖2)：HE染色可見肌纖維大小不等，部分肌纖維膜下可見嗜堿性深染物質(zhì)聚集，GT染色為RRF，NADH、SDH、COX染色可見部分肌纖維內(nèi)酶活性不均勻，SDH染色可見數(shù)條藍纖維，COX染色可見部分陰性肌纖維。

2 討 論

Leigh綜合征是一種嬰兒及兒童早期的疾病，成人罕見，且多于2歲前發(fā)病。臨床表現(xiàn)多樣，從無任何異常到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)問題，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的臨床表現(xiàn)是精神運動發(fā)育遲緩、眼球震顫、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、共濟失調(diào)、肌張力障礙、或呼吸衰竭[2]。Leigh綜合征臨床表現(xiàn)的復雜性及臨床醫(yī)生對該病認識的不足，使該病正確的臨床診斷有一定困難。目前Leigh綜合征尚無公認的診斷標準，結(jié)合Rahman、吳斌等人[3,4]提出的Leigh綜合征診斷標準主要包括：(1)典型的臨床表現(xiàn)；(2)神經(jīng)影像學特征(腦干和/或基底節(jié)對稱性病變)；(3)血液和/或腦脊液中乳酸水平升高；(4)肌肉活檢可見異常肌纖維和/或死后的病理改變；(5)排除代謝障礙、中毒、感染等疾病。典型的神經(jīng)影像學特點對于本病的診斷尤為重要。

本患者為青年女性，兒童期起病，病情進展緩慢；具有典型的臨床癥狀，身材矮小、運動智力發(fā)育遲緩，肌張力低下、共濟失調(diào)、聽力下降、腦干癥狀(構(gòu)音障礙、眼震、眼外肌麻痹)；頭部MRI表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)對稱性長T1、長T2信號；故臨床診斷為Leigh綜合征。該患者屬于兒童晚期發(fā)病且長時間存活的Leigh綜合征，有文獻報道[5]兒童晚期、青少年發(fā)病的Leigh綜合征癥狀大多數(shù)緩慢進展，但可長時間存活，本例報道與文獻相符。肌肉活檢破碎紅纖維是線粒體疾病的標志，但Leigh綜合征罕見[5]，而本例患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF和COX染色缺失，但有文獻報道兒童型Leigh綜合征ND5突變肌肉活檢中可發(fā)現(xiàn)RRF和COX染色酶活缺失[6]。大多數(shù)Leigh綜合征患者血和/或腦脊液中乳酸水平升高，但是這并不是一個絕對性標準，有研究發(fā)現(xiàn)25%的患者血液和/或腦脊液中乳酸正常，本報道患者未行此檢驗，但仍可以診斷為Leigh綜合征?；虍惓Ｒ灿兄贚eigh綜合征的診斷，但僅有不到35%～65%的Leigh綜合征患者可檢測到基因異常[2]，所以對于可疑Leigh綜合征但基因檢測正常的患者，應注意尋找其他證據(jù)。

目前，Leigh綜合征尚無有效的治療方法，主要改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，其治療原則主要是補充線粒體氧化呼吸鏈中的相關輔酶，如各種維生素、輔酶Q10、左旋肉堿等“雞尾酒”療法。Leigh綜合征的預后與發(fā)病年齡有很大關系，常見的死亡原因是中樞性呼吸衰竭。臨床上影像學表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性低密度(頭部CT)或長T1、長T2信號(頭部MRI)可見于多種疾病，主要包括代謝性疾病(肝豆狀核變性、嬰幼兒維生素B1缺乏、Leigh 綜合征)、感染性疾病(EB病毒性腦炎)、中毒性疾病(CO中毒、變質(zhì)甘蔗中毒)、血管性疾病(腦梗死、缺血缺氧性腦病后遺改變)[7、8]。若具有上述特征性影像學表現(xiàn)，且可排除感染、中毒、血管性疾病，應注意考慮Leigh綜合征診斷的可能，詳細詢問病史，并盡可能完善血或腦脊液乳酸、肌肉活檢、基因檢測等相關檢驗、檢查。

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A：T1WI；B：T2WI；C：FLAIR

圖1 頭部MRI可見雙側(cè)殼核后部對稱性病變，呈長T1、長T2信號影，邊界清楚

D：HE染色(×100)肌纖維大小不等，部分肌纖維膜下可見嗜堿性深染物質(zhì)聚集，肌纖維膜邊緣不整，呈破碎狀；E：SDH染色(×100)可見數(shù)條藍纖維；F：COX染色(×100)可見部分陰性肌纖維(箭頭)

圖2 肌肉活檢病理

1003-2754(2017)02-0177-02

R742

2016-10-26；

2016-11-29

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

于雪凡，E-mail：dr_yuxuefan@126.com