張 強 宏

(西南技術工程研究所，重慶 400039)

溫度敏感聚合物研究進展

張 強 宏

(西南技術工程研究所，重慶 400039)

溫度敏感聚合物是指當環(huán)境溫度發(fā)生變化時，其自身結構和理化性質發(fā)生突變的一種高分子化合物，是智能聚合物的一種；介紹了溫度敏感聚合物的分類一般包含N-取代丙烯酰胺聚合物、雙親性嵌段共聚物和多肽三大類，并以聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)為例，從其分子鏈官能團構成及溫度變化時各自發(fā)揮的作用上，闡述了溫度敏感聚合物的溫敏機理；通過線性N-取代丙烯酰胺聚合物制備、N-取代丙烯酰胺水凝膠制備、N-取代丙烯酰胺接枝聚合物合成等論述了溫度敏感聚合物的合成方法；并說明了其在藥物控制釋放、酶的固定化、色譜固定相的修飾等生命科學領域的應用。

溫度敏感高分子；水凝膠；N-異丙基丙烯酰胺；藥物緩釋；固定化酶；色譜固定相；進展

溫度敏感聚合物(Temperature-responsive polymers)是智能聚合物的一種，是指當環(huán)境溫度發(fā)生變化時，其自身結構和理化性質發(fā)生突變的一種高分子化合物。

1 溫度敏感聚合物種類及溫敏機理

根據(jù)材料自身組成和相變機理，一般將溫度敏感高分子材料分為N-取代丙烯酰胺聚合物、雙親性嵌段共聚物和多肽三大類，它們都有較低的最低溶解溫度(Lower Critical Solution Temperature，LCST)，當溫度低于LCST時，聚合物會較好地溶于溶劑中，形成均一的溶液；當溫度高于LCST時，聚合物會在溶劑中迅速聚集析出，形成沉淀物。

在N-取代丙烯酰胺聚合物中，聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)具有極窄的相變溫度區(qū)間(1～2 ℃)和接近人類體溫的LCST(31 ℃)，因而被廣泛關注和研究。

N-異丙基丙烯酰胺分子結構中同時存在著具有親水性的酰胺基和具有疏水性的異丙基。1967年，Scarpa J S[1]等第一次指出PNIPAAm的最低臨界溶解溫度為31 ℃，引起了極大的反響。1968年，Heskins[2]等人對PNIPAAm在水溶液中的形態(tài)和溫敏性能做出了研究。當溫度低于LCST 時，PNIPAAm能與水形成均勻透明的溶液，聚合物鏈呈現(xiàn)伸展的構象；但是當溫度高于LCST 時，PNIPAAm會迅速聚集并從水中沉淀出來，此時聚合物鏈呈現(xiàn)卷曲狀，這些變化為可逆的不連續(xù)的過程。

GilES[3]和Dimitrova I[4]等對它的熱敏機理進行了解釋：PNIPAAm的主鏈為疏水結構，側鏈上有親水的酰胺基團和疏水的異丙基基團。酰胺基團會與水分子形成氫鍵，在低溫時，會形成比較均一的溶液。但是隨著溫度的上升，氫鍵會遭到破壞，這時疏水基團會占主導作用，此時聚合物鏈會形成卷曲狀，宏觀上表現(xiàn)為聚合物聚集析出。

通常情況下，將NIPAAm與其他單體共聚，得到的高分子化合物也能實現(xiàn)溫敏性，溫敏效果視不同單體和兩者比例而定。引入親水性單體或親水性單體比值較大時，共聚物的溫度敏感性增強，即透光率從100%到0所跨越的溫度區(qū)間越小，且其LCST的值也會相應增加。同樣，當共聚物中疏水基團或單體所占比值較高時，共聚物的溫敏性會減弱，LCST值也會降低[5-6]。但當親水或疏水單體比例太大時，共聚物的溫度敏感性會消失。2008年劉文博[7]等利用NIPAAm、DMAAm和HEMA的共聚，獲得LCST在40 ℃甚至更高并具有活潑羥基的溫敏性親水聚合物，以其為起始物制備兩親性接枝或嵌段共聚物，用來制備側鏈型膠束或表面帶有可反應官能團的膠束，可用于對腫瘤部位的靶向釋放治療。

2 3種溫度敏感聚合物合成方法

2.1 線性N-取代丙烯酰胺聚合物的制備

一般來說，常用的高分子材料制備方法如本體聚合、溶液聚合、懸浮聚合和乳液聚合等都能制備線類似線性聚N-異丙基丙烯酰胺的溫敏材料。由于溶液聚合較為簡便，常采用自由基引發(fā)聚合的方法進行。

實際上，單一的聚N-取代丙烯酰胺類材料無法滿足要求，一般都會將PNIPAAm與其他單體混合形成共聚物。隨著高分子化學合成方法的發(fā)展，人們已經(jīng)能運用原子轉移自由基法(ATRP)和斷裂加成法(RAFT)等合成方法來設計出自己想要的特定LCST的聚合物。如Schilli ,CM[8]等用RAFT方法在甲醇中合成了N-異丙基丙烯酸銨和丙烯酸的共聚物PNIPAAm-b-PAA。這種高分子均聚物同時具有溫度和pH值的敏感性。

2.2 N-取代丙烯酰胺水凝膠的制備

水凝膠是以水為分散介質的凝膠，是在網(wǎng)狀交聯(lián)結構的水溶性高分子中引入一部分疏水基團和親水殘基，親水殘基與水分子結合，將水分子連接在網(wǎng)狀內部，而疏水殘基遇水膨脹的交聯(lián)聚合物[9]。其溫敏現(xiàn)象是指水凝膠本身隨溫度變化而發(fā)生突變的現(xiàn)象。在溫度較高時，其溶脹度較低，相反在低溫下膨脹度會增強，其體積發(fā)生突變的溫度也可用LCST表示。

在制備水凝膠時，常使用引發(fā)劑和交聯(lián)劑來實現(xiàn)交聯(lián)。但是引發(fā)劑的殘基和交聯(lián)劑會影響水凝膠的物化性質。因此，科研人員常常也通過放射線、電子射線、紫外線和等離子體等活性射線來進行反應。這種方法產(chǎn)物純度較高，不會有引發(fā)劑和交聯(lián)劑的殘余，生成的水凝膠與傳統(tǒng)方法合成的相比更均勻。如Zhao等[10]運用微波輻射的方法合成了高產(chǎn)率的N-異丙基丙烯酰胺水凝膠，所用時間也從24 h減少至20 min，其溶脹速率也大幅度提高。

除此之外，科研人員將目光轉向有多重敏感性的水凝膠，例如同時具有光敏性和溫敏性或pH值敏感性。如馬天澤[11]等以N-異丙基丙烯酰胺與丙烯酸(AA)為單體，在水相中通過乳液聚合法制得具有溫度和pH雙重響應的單分散聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)(P(NIPAM-co-AA))納米水凝膠。其PDI值僅為0.033，在pH值為4～6時，響應極為明顯。

2.3 N-取代丙烯酰胺接枝聚合物的合成

科研人員常將N-取代丙烯酰胺接枝在其他材料上，或者在它上面接上其他官能團。一方面是因為此類溫敏材料機械性能差，需要借助其他材料來提升其強度。另一方面原因是為了拓寬溫敏材料的使用范圍，使其能運用于科研中的各個領域。溫度敏感材料的接枝分成兩類：第一類是在將溫敏材料接枝到其他材料上或者在溫敏材料上接枝其他功能性單體；第二類是將溫敏材料接枝到一高分子基底上使其表面具有溫敏性。2016年，F(xiàn)ujita M[12]等將DNA接枝在PNIPAAm上形成PNIPAAm-b-DNA嵌段共聚物，觀察其在逐步升溫時的狀態(tài)，并探究互補DNA在溫敏材料上的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)整個過程是由PNIPAAm過渡態(tài)引發(fā)的而非DNA雙螺旋之間的結構，并且發(fā)現(xiàn)鹽會促進嵌段共聚物的生成。

3 溫度敏感聚合物的應用

3.1 藥物控制釋放

藥物控制釋放體系就是將藥物制成一定的劑型，控制藥物在人體內的釋放度，使藥物按照設計的劑量、在要求的時間范圍內以一定的速度在體內緩慢釋放，以達到治療某種疾病的目的[13]。水凝膠是一種理想的大分子藥物的控制釋放材料。因為水凝膠為蛋白質分子的擴散提供了大量的水環(huán)境，可以保證蛋白質不被破壞，保留較長的活性。當溫度在水凝膠LCST以上時，在其表面會形成一種非常薄且致密的皮層，阻止其內部的藥物釋放到外環(huán)境中，這時水凝膠處于“關”的狀態(tài)。當外界環(huán)境溫度低于LCST時，那層皮層會溶脹消失，水凝膠內部的藥物會以恒速向外自由擴散，此時水凝膠處于開的狀態(tài)，這被稱為藥物釋放的“開-關”模式[14]。

經(jīng)過多年的發(fā)展，藥物緩釋取得了很大的進步。馬鶴成[15]等運用開環(huán)聚合的方法制備了具有溫度敏感性的PLGA-PEG-PLGA 三嵌段聚合物，這種聚合物溶液具有溫度敏感性，隨著溫度升高，聚合物溶液由溶液轉變?yōu)槟z狀態(tài)。通過將載藥 PLGA-PEG-PLGA 溫敏水凝膠局部注射入腫瘤周圍，待凝膠形成后，藥物可從載藥凝膠中持續(xù)緩慢釋放，長時間維持腫瘤局部藥物高濃度，表現(xiàn)良好的體內抗腫瘤治療效果，且無全身毒副作用。

3.2 酶的固定化

酶催化具有極強的專一性且副反應少并無污染，因此科研人員嘗試用酶去替代傳統(tǒng)的催化劑。但是酶脫離人體后極不穩(wěn)定，對環(huán)境的適應性較差，易失活。且其分離純化成本極高，工藝極復雜。因此，為了避免這些缺點，常將酶固定化，以便能重復使用它。載體的選擇是固定化酶的關鍵。用溫敏材料作為固定化酶的載體，可以通過溫度實現(xiàn)對整個反應的控制。丁齊[16]等合成了P(NIPAm-co-HEMA)的凝膠微球并發(fā)現(xiàn)當戊二醛(交聯(lián)劑)濃度為2.5%時固定化酶效果最好。此時固定化脂肪酶活力為0.25 U/g，活力回收率為1.84%，穩(wěn)定性在82%以上，固定化糖化酶活力12.46 U/mL，活力回收率為3.52%,穩(wěn)定性在83%以上。當將溫敏水凝膠馬來?；螅l(fā)現(xiàn)在同樣條件下，固定化的酶活力為戊二醛固定化的2～5倍。

3.3 色譜固定相的修飾

溫度敏感色譜的流動相為水，相對于生物樣品來說，比較容易分離，且通過修飾上功能性單體，會達到很高的選擇性和較低的殘留。但要達到很好的效果，必須要有顯著的溫敏性，這樣才能迅速釋放。

目前，溫度敏感色譜先主要運用在小分子物質的分離上，極少用來分離蛋白質和多肽。劉宗建[17]等采用SI-ATRP法制成了新型的具有“溫度開關”功能的含堿性基團的色譜材料poly(NIPAAm-co-DEAEMA-co-tBAAm)。其LCST較低、溫敏性更強。類固醇的色譜分離結果表明色譜具有優(yōu)良的溫敏性能。在此基礎上，又運用SI-ATRP法成功制備了新型的硼酸親和色譜并簡單高效地應用于腺苷和辣根過氧化酶的選擇性捕獲和快速釋放。

4 結 論

溫度敏感聚合物在出現(xiàn)之后的100年里由于其獨特的性能及其在生物醫(yī)學等方面的廣闊應用前景已引起越來越多的研究人員的極大興趣，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)展很多種類，并應用到各個領域。伴隨著高分子科學的進步，其合成方法也有了改進和長足的進步。但其溫敏機理、機械強度和工業(yè)化等問題仍待解決。相信在不久的將來，隨著科研人員的不懈努力，一系列溫敏聚合物將在化工、環(huán)境、生物、醫(yī)學、材料等領域得到更加深入和廣泛的應用。

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責任編輯：田 靜

Research Progress in Temperature Sensitive Polymers

ZHANG Qiang-hong

(Southwest Technology and Engineering Research Institute, Chongqing 400039, China)

Temperature sensitive polymer is a class of macromolecule compound and an intelligent polymer and their structure and physical and chemical properties mutate when the temperature changes. This paper introduces the classification of temperature sensitive polymers including such three categories as N-substituted acrylamic polymer, Amphiphilic block copolymer and polypeptide, by taking PNIPAAm as an example from their chain functional group composition and their respective role when temperature changes, expounds temperature sensitive mechanism of the polymers by the preparation of linear N-substituted acrylamide polymer, N-substituted acrylamide hydrogel and N-substituted acrylamide grafy polymer synthesis, and explains their application in life science such as drug release control, enzyme immobilization, chromatographic stationary phase and so on.

temperature sensitive polymer; hydrogel; N-isopropyl acrylamide; drug release; immobilized enzyme; chromatographic stationary phase; progress

10.16055/j.issn.1672-058X.2017.0003.021

2016-09-15；

2016-11-28. 作者簡介：張強宏(1971-)，男，湖北人，高級工程師，從事高分子材料研究.

O648

A

1672-058X(2017)03-0112-04