孫映鳳 楊海弟 鄭億慶

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是東南亞地區(qū)常見的惡性腫瘤，在我國南方發(fā)病率占頭頸部惡性腫瘤之首。目前，放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，然而，鼻咽癌放療后常合并全身及局部并發(fā)癥，受解剖位置影響，射線會累及耳部結(jié)構(gòu)，聽力損失是鼻咽癌放療后的一個常見及不可避免的并發(fā)癥，據(jù)研究放療可造成由于外耳和中耳損傷所引起的傳導(dǎo)性聽力損失和由于耳蝸以及聽神經(jīng)損傷導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聽力損失[1]，對患者的生活質(zhì)量造成極大的影響。隨著鼻咽癌治療效果的提高，如何減少并發(fā)癥的發(fā)生逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，鼻咽癌患者接受放射治療后導(dǎo)致中耳、耳蝸及部分聽覺傳導(dǎo)通路發(fā)生損傷，由于射線衰減等因素，中耳所受照射劑量常高于鼻咽部劑量，高強(qiáng)度電離輻射對中耳造成不同程度的放射性損傷，引起分泌性中耳炎等中耳障礙[2]。在動物實(shí)驗(yàn)中楊新明[3]認(rèn)為射線導(dǎo)致內(nèi)耳循環(huán)障礙是引起感音神經(jīng)性聽力損失的最主要的致病機(jī)理。在臨床中，由于病理組織檢查證據(jù)不足，放射治療是否會導(dǎo)致人的內(nèi)耳以及聽神經(jīng)的損傷仍存在較大爭議。本文對鼻咽癌患者放療后聽力損失的特征規(guī)律及特征進(jìn)行研究，并探討其可能的損害部位。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集近5年（2011年～2015年）在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院確診并均為一程放療鼻咽癌患者，放療后至隨訪期間無復(fù)發(fā)，所有患者均在耳鼻喉科接受純音測聽檢查，排除頭頸部其他腫瘤、放療史、腫瘤復(fù)發(fā)行二程放療的患者，共納入資料齊全患者54例，其中男性28例，女性26例。隨訪時放療后的生存時間為3～20年，中位時間為9年，根據(jù)放療后生存時間分組：＜10年（37例）和≥10年（17例）。

1.2 資料收集

收集患者放療后的純音測聽結(jié)果，純音測聽使用麥德森純音測聽儀（型號：Conera）進(jìn)行檢測。對所有納入的患者采用電話隨訪的方式，確定患者鼻咽癌首程放療時間及排除頭頸部其他腫瘤放療史。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）（1997）標(biāo)準(zhǔn)，以500 Hz，1000 Hz，2000 Hz，4000 Hz4個頻率的氣導(dǎo)平均純音聽閾（PTA）將聽力損失分為以下幾級：26～40 dB HL為輕度聽力損失（mild hearing loss），41～60 dB HL為中度聽力損失（moderate hearing loss），61～80 dB HL為重度聽力損失（moderately severe hearing loss），≥81 dB HL為極重度聽力損失（severe hearing loss）。按聽力損失類型分為傳導(dǎo)性聽力損失、感音神經(jīng)性聽力損失和混合性聽力損失。分析其耳聾發(fā)生率、聽力損失類型、程度、各頻率聽力特點(diǎn)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 鼻咽癌放療后聽力損失的發(fā)生率

108耳中97耳有不同程度的聽力損失，占90%（97/108）；其中，女性（26例，52耳）聽力損失的發(fā)生率為87%（45/52），男性（28例，56耳）聽力損失的發(fā)生率為93%（52/56），男性高于女性。鼻咽癌放射治療結(jié)束后生存時間＜10年者（37例）聽力損失發(fā)生率為86%（64/74），10年者（17例）聽力損失發(fā)生率為97%（33/34），隨著放療后年限的增加聽力損失的發(fā)生率越來越高。

2.2 鼻咽癌放療后聽力損失的類型

108耳中傳導(dǎo)性聽力損失4耳，占4%（4/108），感音神經(jīng)性聽力損失36耳，占33%（36/108），混合性聽力損失57耳，占53%（57/108）。聽力損失以混合性聽力損失發(fā)生率最高，感音神經(jīng)性聽力損失次之，傳導(dǎo)性聽力損失最低。有外耳和中耳損傷（混合性聽力損失+傳導(dǎo)性聽力損失）的占57%，有內(nèi)耳損傷（混合性聽力損失+感音神經(jīng)性聽力損失）的占86%。各頻率氣導(dǎo)及骨導(dǎo)聽力損失隨頻率升高其損失程度越大（P＜0.05），高頻聽力損失高于低頻（P＜0.05）。

2.3 鼻咽癌放療后聽力損失的程度

108耳中輕度聽力損失20耳，占19%（20/108），中度聽力損失27耳，占25%（27/108），重度聽力損失26耳，占24%(26/108)，極重度聽力損失24耳，占22%(24/108)。其中，首程放療結(jié)束后時間＞10年者，50%以上為極重度聾。各頻率氣骨導(dǎo)值的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)據(jù)顯示（見表1），氣導(dǎo)各頻率的平均聽閾都明顯提高，平均閾值都在55 dB以上，中低頻閾值變化較為平坦，而從4000 Hz開始閾值變化趨勢上升，以4000 Hz、8000 Hz變化最為明顯（見表1），氣導(dǎo)各頻率的標(biāo)準(zhǔn)差均為35左右。骨導(dǎo)各頻率平均閾值明顯隨頻率增大而增大，250 Hz的骨導(dǎo)值最為穩(wěn)定，多數(shù)患者在該頻率骨導(dǎo)閾值仍在正常值范圍內(nèi)。2000 Hz的氣骨導(dǎo)差平均值為13.94±16.69 dB HL，氣骨導(dǎo)同步提高，顯示該頻率主要以感音性聽力損失為主，提示內(nèi)耳毛細(xì)胞的敏感性可能不同。

2.4 性別與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

女性（26例，52耳）聽力損失的發(fā)生率為87%（45/52），男性（28例，56耳）聽力損失的發(fā)生率為93%（52/56），男性稍高于女性，比較兩組間聽力損失的發(fā)生率，進(jìn)行兩組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明性別不是放療后聽力損失發(fā)生的相關(guān)因素（見圖1）。

2.5 放療后時間長短與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

鼻咽癌放療結(jié)束后生存時間＜10年者（37例）聽力損失發(fā)生率為86%（64/74），≥10年者（17例）聽力損失發(fā)生率為97%（33/34），比較兩組間聽力損失的發(fā)生率，進(jìn)行兩組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明放療結(jié)束后時間的長短是放療后聽力損失發(fā)生的相關(guān)因素（見圖2）。

圖1 性別與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

圖2 放療后時間長短與鼻咽癌放療后聽力損失的關(guān)系

3 討論

由于鼻咽癌的原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均與耳部毗鄰，行放射治療時，耳部區(qū)域通常在設(shè)計(jì)的照射野范圍中，因此極易發(fā)生耳部并發(fā)癥。本組54例病例中52例97耳有不同程度的聽力損失，說明鼻咽癌放射治療導(dǎo)致的聽力損傷很常見。其中有外耳和中耳損傷（混合性聽力損失+傳導(dǎo)性聽力損失）的占57%，同時有外、中、內(nèi)耳損傷（混合性聽力損失+感音神經(jīng)性聽力損失）的占86%。射線可對患者外耳、中耳、內(nèi)耳以及聽神經(jīng)、甚至部分聽覺中樞造成損傷，引起相對應(yīng)的分泌性中耳炎、聽骨鏈壞死、內(nèi)耳柯蒂氏器破壞及聽神經(jīng)受損等[4]。

外耳放射性損傷主要為皮膚以及軟骨損害，中耳受損害的部位主要為鼓膜、咽鼓管、鼓室粘膜，臨床上主要表現(xiàn)為分泌性中耳炎。放射治療導(dǎo)致的局部組織纖維化、腺體萎縮、淋巴回流受阻、咽鼓管黏膜充血水腫等病理改變也可影響咽鼓管功能，導(dǎo)致分泌性中耳炎，最終引起傳導(dǎo)性聽力損失或混合性聽力損失。放療后最難克服的不良反應(yīng)之一普遍認(rèn)為是放療過程中引起的黏膜炎癥[5]，在鼓室內(nèi)的絕大部分結(jié)構(gòu)和咽鼓管主要都是被黏膜覆蓋，放療引起鼓室和咽鼓管的黏膜損害是嚴(yán)重的[6]。

本組數(shù)據(jù)表明鼻咽癌患者放療后其聽力下降以內(nèi)耳病變?yōu)橹?，并多?shù)伴有中耳損傷，對內(nèi)耳的損傷主要以高頻為主，內(nèi)耳損傷的機(jī)制主要包括兩方面：射線直接損傷耳蝸毛細(xì)胞以及放療后所引起中耳積液、毒素等經(jīng)圓窗膜吸收進(jìn)入淋巴液造成內(nèi)耳毛細(xì)胞損傷、內(nèi)耳血管功能障礙、內(nèi)耳血管栓塞或血栓形成等。放射治療引起感音神經(jīng)性聽力損失，即內(nèi)耳及聽神經(jīng)損傷的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不多，對于其結(jié)果及機(jī)制眾說紛紜，尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識。在動物實(shí)驗(yàn)中楊新明[3]認(rèn)為射線導(dǎo)致內(nèi)耳循環(huán)障礙是引起感音神經(jīng)性聽力損失的最主要的致病機(jī)理。在臨床中，由于病理組織檢查證據(jù)不足，放射治療是否會導(dǎo)致人的內(nèi)耳以及聽神經(jīng)的損傷仍存在較大爭議。本研究顯示放療后各頻率氣導(dǎo)的平均聽閾均明顯提高，中低頻（250 Hz、500 Hz、1000 Hz、2000 Hz）的平均閾值提高超過30 dB，而高頻（4000 Hz及8000 Hz）閾值提高更為明顯，提高超過50 dB，這說明放射性損傷對內(nèi)耳的影響以耳蝸第二轉(zhuǎn)及底轉(zhuǎn)為主，影響中高頻感音神經(jīng)性耳聾。與陸雪官[7]等研究發(fā)現(xiàn)高頻段感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率明顯高于低頻段一致。有研究表明耳蝸受到電離輻射后，位于基底膜附近的外毛細(xì)胞（主要是負(fù)責(zé)傳導(dǎo)高頻聲波）比位于耳蝸頂部的內(nèi)毛細(xì)胞（主要是負(fù)責(zé)傳導(dǎo)低頻聲波）損害嚴(yán)重，導(dǎo)致高頻段感音神經(jīng)性聽力損失的發(fā)生常見[3，8]。2000 Hz的氣骨導(dǎo)差平均值為13.94 dB HL，明顯低于其他幾個頻率，該頻率氣骨導(dǎo)同步提高，顯示該頻率主要以感音性聽力損失為主，提示內(nèi)耳毛細(xì)胞的敏感性可能不同。

數(shù)據(jù)顯示隨著放射治療后年限的增加，患者的平均聽閾明顯增大，各頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并由初期的可治愈的傳導(dǎo)性聽力損失為主變?yōu)椴豢赡娴母幸羯窠?jīng)性聽力損失為主。在以后的放射治療過程中如何使放療部位更精確，盡可能對聽力進(jìn)行保護(hù)，以提高患者的生活質(zhì)量，仍需要研究人員努力。

本研究沒有設(shè)計(jì)和分析年齡、放射劑量以及患者放療前聽閾水平對放射治療導(dǎo)致聽力受損的影響，有研究顯示患者的年齡與放療后的感音神經(jīng)性聽力損傷無明顯相關(guān)性[9]，放療前的聽閾與放療后的聽力水平改變無關(guān)[8，10]，隨著放射劑量的增加，感音神經(jīng)性聾的發(fā)生率顯著增高[11]，Kwong[8]等認(rèn)為在達(dá)到一定的放療劑量后，持續(xù)性的聽力受損與放療劑量無關(guān)。因此，放療前如何做好耳部射線預(yù)防以及隨著適型調(diào)強(qiáng)等放療新技術(shù)的應(yīng)用將對降低放療后聽力損傷有極大作用。因鼻咽癌放射野是將整個鼻咽部涵蓋在照射野內(nèi)進(jìn)行雙側(cè)放療，故本文未分析腫瘤側(cè)別對聽力的影響，且病例數(shù)相對比較少也無進(jìn)行縱向追蹤可能影響研究結(jié)果，因此這些影響因素將在之后的研究中還需進(jìn)一步探討。

表1 108耳聽力損失情況（±s）

表1 108耳聽力損失情況（±s）

頻率（Hz） 氣骨 骨導(dǎo) 氣骨導(dǎo)差125 55.56±35.25 250 55.83±35.06 20.65±14.52 35.19±26.06 500 57.27±35.54 30.65±20.95 26.62±21.65 1000 59.35±35.98 34.26±28.41 25.09±17.93 2000 60.51±35.55 46.57±24.63 13.94±16.69 4000 74.72±33.05 51.67±24.73 23.06±17.21 8000 83.33±32.05

4 結(jié)論

鼻咽癌患者放療后聽力下降與射線累及解剖位置有關(guān)，主要以內(nèi)耳病變?yōu)橹?，并伴有中耳損傷，對內(nèi)耳的損傷以高頻段為主。各頻率聽損程度不一致，提示內(nèi)耳毛細(xì)胞的敏感性可能不同。性別與鼻咽癌放療后聽力損失無關(guān)。隨著放射治療結(jié)束后年限的增加，患者的平均聽閾增大。

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