陳 雪 綜述，劉燕娜 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 330006)

·綜 述·

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床研究進(jìn)展

陳 雪 綜述，劉燕娜△審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；疾病；相關(guān)性

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠時(shí)反復(fù)上氣道塌陷阻塞，引起呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頻發(fā)血氧飽和度下降、白天嗜睡等癥狀。OSAS臨床上非常多見，它是多種心血管疾病、腦血管疾病及代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；本文就阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與上述疾病之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 OSAS與心血管疾病

1.1 OSAS與高血壓 研究表明OSAS是導(dǎo)致高血壓的常見原因之一，50% OSAS患者同時(shí)合并高血壓，且血壓較頑固，OSAS與高血壓間有著復(fù)雜的因果關(guān)系，彼此互相影響[1]。Parati等[2]間歇性低氧刺激小鼠，認(rèn)為反復(fù)低氧可導(dǎo)致高血壓。OSAS導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能為：(1)OSAS患者反復(fù)低氧和高碳酸血癥激活交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂使兒茶酚胺等化學(xué)物質(zhì)釋放增多，外周血管收縮，血壓升高；(2)OSAS間歇性缺氧可激活炎癥細(xì)胞，C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、趨化因子及黏附分子生成增多，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[3]；(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)高度表達(dá)于OSAS并高血壓患者中，可見反復(fù)低氧可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，同時(shí)使內(nèi)皮功能紊亂，縮血管因子內(nèi)皮素釋放增多及舒張血管功能的NO釋放減少[4]；(4)也有研究表明，慢性失眠患者睡眠效率低有升高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而OSAS微覺醒致睡眠障礙、睡眠效率低、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，且睡眠剝奪與一些心血管風(fēng)險(xiǎn)因素呈正相關(guān)，如：動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮功能紊亂、交感神經(jīng)異常激活及胰島素抵抗等，上述均與血壓升高有關(guān)[5-8]。

1.2 OSAS與冠心病 冠心病與OSAS是常見的臨床問題，OSAS是冠心病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，對(duì)冠心病影響廣泛，從亞臨床狀態(tài)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化至心肌梗死。OSAS與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究表明，OSAS患者冠狀動(dòng)脈病變的程度明顯重于非OSAS患者，多表現(xiàn)為閉塞性病變總數(shù)多、血管鈣化及血管迂曲程度嚴(yán)重，OSAS導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展是多因素相互作用的結(jié)果，包括：氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥與免疫因素等[9]。OSAS患者反復(fù)低氧引起內(nèi)皮功能障礙、舒張血管功能的NO釋放減少，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的第一步。OSAS患者中，反復(fù)低氧增強(qiáng)氧化應(yīng)激作用，促使脂蛋白及其他分子氧化，氧化的分子不僅可使內(nèi)皮功能進(jìn)一步受損，還可使膽固醇沉積于受損的血管內(nèi)皮上，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。Savransky等[10]建立一個(gè)小鼠模型，慢性間歇性低氧結(jié)合高膽固醇飲食刺激，慢性低氧還可增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。而OSAS患者中，增強(qiáng)的氧化應(yīng)激作用可增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；全身炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起著不可或缺的作用。研究表明，OSAS患者炎性物質(zhì)及黏附分子增加，慢性低氧可以通過激活特定的炎性通路從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[11-14]。OSAS與血栓形成：急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病機(jī)制是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斷裂或侵蝕，表面失去完整性，血小板黏附、活化、聚集導(dǎo)致血栓形成。多項(xiàng)研究已證實(shí)OSAS患者血小板活性增加、纖維蛋白原濃度及纖溶活性減低導(dǎo)致凝血系統(tǒng)異常，有助于血栓形成[15-16]。OSAS與心肌缺血：心肌缺血是由心肌供氧與需氧不平衡導(dǎo)致的。OSAS介導(dǎo)的一些病理生理學(xué)改變可能影響這種平衡，以某些特定形式導(dǎo)致心肌缺血。OSAS患者氣道阻塞胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，心室跨壁壓差及心臟后負(fù)荷增加，使呼吸暫停期間心肌需氧量增加，而氣道阻塞氧供應(yīng)減少，兩者共同作用易導(dǎo)致心肌缺血[17]。除此以外，OSAS患者反復(fù)低氧和高碳酸血癥激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，血壓升高、心率加快，容易誘發(fā)心肌缺血[18]。OSAS誘導(dǎo)的心肌缺血主要表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的某些形式，如夜間心絞痛。

1.3 OSAS與心律失常 OSAS患者發(fā)生心律失常的概率是健康人的2～4倍[19]。OSAS與心房顫動(dòng)關(guān)系密切，肥胖與夜間血氧飽和度下降證明是房顫事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。前瞻性研究表明：OSAS與心房顫動(dòng)關(guān)系緊密，49%的OSAS患者合并心房顫動(dòng)，而一般心臟病患者僅32%合并心房顫動(dòng)，電復(fù)律后，OSAS患者心房顫動(dòng)易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人對(duì)比，OSAS患者易發(fā)生心源性猝死，可見OSAS患者易發(fā)生心律失常。OSAS患者心律失常多發(fā)生在睡眠期間，室性早搏、室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)等是與OSAS相關(guān)的主要心律失常類型，其機(jī)制可能為OSAS患者導(dǎo)致交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，心率變異性大，影響相關(guān)組織的供血、電生理及氧化應(yīng)激異常。同時(shí)OSAS患者低氧血癥、高碳酸血癥，刺激心血管化學(xué)感受器，使夜間交感神經(jīng)興奮，心率加快或異位起搏點(diǎn)興奮性增加，出現(xiàn)異位心律失常，如室性早搏等，甚至夜間心源性猝死[21-22]。交感神經(jīng)持續(xù)興奮產(chǎn)生不正常的心房電重構(gòu)，從而促進(jìn)室上性心律失常，尤其是心房顫動(dòng)。

1.4 OSAS與肺動(dòng)脈高壓 據(jù)統(tǒng)計(jì)，約12%～34%的OSAS患者合并肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展是預(yù)測OSAS患者預(yù)后不良的指標(biāo)，嚴(yán)重影響OSAS患者病死率及生活質(zhì)量。肺動(dòng)脈高壓與OSAS患者呼吸暫停、間歇性缺氧密切相關(guān)，夜間反復(fù)呼吸暫停出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥引起肺小血管廣泛收縮，久而久之引起肺小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變，肺血管床重塑，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。多項(xiàng)研究表明，參與OSAS患者肺動(dòng)脈高壓形成病因是5-羥色胺。Launay等[23]建立小鼠模型，低氧刺激小鼠，認(rèn)為低氧介導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓很大程度上與5-羥色胺增加及其受體表達(dá)有關(guān)。5-羥色胺對(duì)肺循環(huán)有著雙重影響作用，導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)的急性血管收縮，并通過激活其同源受體導(dǎo)致慢性血管重塑。而NO是肺循環(huán)、體循環(huán)的強(qiáng)有力的血管舒張劑，慢性缺氧會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致NO合成減少。OSAS患者肺泡NO減少導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。也有研究表明，OSAS導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓很大程度上是由于左心功能不全或射血分?jǐn)?shù)減低[24-26]。

1.5 OSAS與心力衰竭 與一般人群相比，OSAS患者更易發(fā)生心力衰竭，可能與心臟長期處于間歇性缺氧狀態(tài)，心臟前、后負(fù)荷增加，交感神經(jīng)激活和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。正常睡眠時(shí)，除快速動(dòng)眼時(shí)期交感神經(jīng)短暫性激活，心臟幾乎處于休息狀態(tài)，交感神經(jīng)活動(dòng)降低、迷走神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，心率和血壓降低，但在OSAS患者并非如此。反復(fù)呼吸暫停，胸內(nèi)負(fù)壓波動(dòng)大使左心室后負(fù)荷增加，且低氧、高碳酸血癥反射性激活交感神經(jīng)以及微覺醒，引起血壓急劇增高和心率增快，使左心室后負(fù)荷和室壁張力增加。OSAS患者改善缺氧狀態(tài)，努力呼吸致胸腔負(fù)壓增加，促進(jìn)更多靜脈血回流，加上急性缺血性肺血管收縮，使右心容量及壓力增加，從而影響左室充盈[27]。同時(shí)，OSAS患者白天交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)和系統(tǒng)性血壓升高，進(jìn)一步加重心力衰竭。也有大量證據(jù)證明：夜間睡眠時(shí)人的體位從直立位變成臥位、斜臥位，下肢體液重新分布致頸部、胸部，此種流體轉(zhuǎn)變和液體超負(fù)荷也是OSAS患者發(fā)生心力衰竭的發(fā)病機(jī)制[28]。

2 OSAS與腦血管疾病

2.1 OSAS與卒中 OSAS患卒中或短暫性腦缺血的發(fā)病率比一般人群高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，比例高達(dá)3～4倍。大約60%～80%患卒中或短暫性腦缺血的OSAS患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)>10次/小時(shí)[29]。有研究認(rèn)為，打鼾是卒中的危險(xiǎn)因素，而OSAS患者打鼾的發(fā)生率高，但仍不能確定OSAS可直接導(dǎo)致卒中。后續(xù)研究證實(shí)，OSAS可導(dǎo)致卒中，其發(fā)病機(jī)制可能為：OSAS患者反復(fù)呼吸暫停致慢性間歇性缺氧，繼發(fā)紅細(xì)胞增多癥，且內(nèi)皮功能障礙，血小板活化，兩者共同作用促發(fā)腦血栓形成，導(dǎo)致卒中[30-31]；OSAS患者交感神經(jīng)激活，血壓升高會(huì)促發(fā)或加重卒中[32]；OSAS患者氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)或加重血管損害和動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生破裂形成血栓易造成卒中；OSAS患者易發(fā)生心房顫動(dòng)，而心房顫動(dòng)又是卒中的危險(xiǎn)因素[33]。

2.2 OSAS與癡呆、認(rèn)知障礙 OSAS與老年癡呆有一定的相關(guān)性，且OSAS睡眠呼吸暫停程度越重，老年癡呆也越嚴(yán)重。Yaffe等[34]持續(xù)追蹤298例無癡呆老年女性5年，發(fā)現(xiàn)有睡眠呼吸障礙的老年女性罹患癡呆或認(rèn)知障礙的概率明顯高于無睡眠呼吸障礙者。Ayalon等[35]分別評(píng)估健康中、老年人和患OSAS的中、老年人的認(rèn)知功能，患OSAS的老年人認(rèn)知功能較正常中、老年人及患OSAS的中年人減低，可見，隨著年齡的增加，認(rèn)知功能逐漸減退，而OSAS可加快老年人的認(rèn)知功能減退的進(jìn)程。OSAS引發(fā)癡呆、認(rèn)知障礙的機(jī)制可能是：OSAS導(dǎo)致的相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)改變，如血管性、炎癥性等使腦血管疾病危險(xiǎn)增加；OSAS患者呼吸暫停終止時(shí)，腦血流減少20%～30%，腦血流量減少的程度與OSAS患者呼吸暫停時(shí)間、血氧飽和度降低的程度相關(guān)。

3 OSAS與代謝性疾病

3.1 OSAS與2型糖尿病 OSAS獨(dú)立于年齡、肥胖及遺傳因素等，可直接導(dǎo)致糖代謝異常。研究表明OSAS患者中2型糖尿病的患病率大于40%。國外學(xué)者建立老鼠模型，將小鼠暴露于間歇性低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島素敏感性降低，可見間歇性低氧是胰島素抵抗的獨(dú)立因素，是OSAS導(dǎo)致2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。Ryan等[36]認(rèn)為OSAS患者睡眠中慢性低氧血癥引起全身炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)釋放增多，如TNF-α，會(huì)破壞胰島素傳導(dǎo)信號(hào)，導(dǎo)致糖耐量異常。OSAS患者交感神經(jīng)激活，血兒茶酚胺分泌增加，直接作用影響血糖異常。OSAS患者疲勞、嗜睡、機(jī)體活動(dòng)減少，也可引起血糖升高。OSAS導(dǎo)致或加重2型糖尿病是由于脂肪因子(瘦素和血清脂聯(lián)素等)的改變。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，OSAS合并血糖異?；颊哐逯?lián)素水平明顯低于健康人，低脂聯(lián)素血癥是也胰島素抵抗的重要標(biāo)志，可見血清脂聯(lián)素可作為早期判斷OSAS患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，早期干預(yù)。

3.2 OSAS與脂質(zhì)代謝紊亂 OSAS引起脂質(zhì)代謝紊亂主要表現(xiàn)為：三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇增高，高密度脂蛋白膽固醇降低，可能與慢性間歇性低氧導(dǎo)致胰島素抵抗有關(guān)，生長激素、雄激素釋放增多，血脂升高，也可能與OSAS患者長期低氧血癥，交感神經(jīng)興奮，激活腎素-血管緊張素等有關(guān)。

綜上，OSAS是多種心血管疾病、腦血管疾病及代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要病因可能是反復(fù)呼吸暫停引起低氧血癥、高碳酸血癥。由OSAS造成的心血管、腦血管損害及代謝紊亂對(duì)人類健康及社會(huì)發(fā)展造成嚴(yán)重負(fù)面影響，因此早診斷、早治療OSAS可以有效提高人民的生活質(zhì)量。

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陳雪(1991-)，醫(yī)師，碩士，主要從事心血管超聲工作。△

,E-mail:jxnclyn@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.041

R445.1

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1671-8348(2017)08-1128-04

2016-10-02

2016-12-01)