王君宜 綜述,李江發(fā),楊麗莎 審校

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，廣西桂林 541004)

·綜述·

維生素D與肝臟疾病相關性的研究進展

王君宜 綜述,李江發(fā),楊麗莎△審校

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，廣西桂林 541004)

維生素D；慢性肝??；病毒性肝炎；肝硬化；肝細胞肝癌

維生素D具有多種生物學效應，包括調節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡和血管生成，具有免疫調節(jié)和抗炎的特性，最主要的作用是維持人體骨健康。在維生素D發(fā)揮生物學效應中，肝臟起著重要作用。所以維生素D與肝臟相關疾病的發(fā)生、發(fā)展具有緊密相關性。通過對文獻的回顧，筆者對維生素D在肝臟相關疾病中的作用作一綜述。

1 維生素D

維生素D是一種類固醇激素，作用是調節(jié)人體內的骨與鈣的代謝。人體直接攝入或合成的維生素D不具有生物活性，需要在肝臟中合成為25羥維生素D[25(OH)D]，然后在腎臟合成具有生物活性的1，25-羥維生素D[1,25(OH)2D]。1,25(OH)2D是維生素D生物學活性最強的一種形態(tài)，可以通過控制多種基因直接或間接的調節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡和血管生成。

臨床上主要是通過檢測血清25(OH)D來評價維生素D的水平及是否缺乏。血清維生素D的正常值為75～125 nmol/L[1]，不足定義為低于75 nmol/L，缺乏定義為低于50 nmol/L。25(OH)D在被運輸到腎小管近端通過1α羥化酶作用經羥基化形成活性更強的1α，25(OH)2D或骨化三醇[2]。在人體其他組織包括肝臟、脂肪組織和先天免疫系統(tǒng)的細胞中存在CYP27B1[3]，其中免疫系統(tǒng)的細胞包括巨噬細胞、樹突狀細胞和T、B淋巴細胞，通過表達CYP27A1或CYP27B1將25(OH)D轉化為骨化三醇，最后在腸道或腎臟經24羥化酶分解為膽汁后排出體外。這些組織共同維持維生素D在體內的代謝平衡。因此當患者出現腎功能障礙也會影響到維生素D的血清水平。維持正常的血清維生素D水平對人體的代謝具有重要意義，常見如維持骨的正常狀態(tài)、體內鈣代謝的平衡、人體細胞的增殖和分化。維生素D在血液中主要通過與結合蛋白(DBP)結合的形式存在及運輸。約88%的維生素D在肝臟活化后通過DBP運輸到作用部位，發(fā)揮抗炎及免疫作用[4]。維生素D是通過結合維生素D受體(VDR)來發(fā)揮生物效應。VDR屬于核激素受體超家族，在多個組織中表達，包括肝臟細胞、胰腺胰島細胞、胃腸道細胞和免疫系統(tǒng)的上皮細胞[5]。通過檢測VDR位置，可以了解維生素D的作用位置，進而了解具體的生物學作用及詳細機制，找到可能的相關疾病治療措施。

目前估計全世界十億人有維生素D不足或缺乏癥狀，在美國有25%～50%的成年人患有維生素D缺乏癥[6]。當維生素D缺乏時，骨軟化和骨折風險增加，也可能與感染、心血管疾病及自身免疫疾病相關[7]。維生素D缺乏的原因很多，如攝入不足、日照少等。目前研究認為，維生素D缺乏的病理原因主要是由于膽汁淤積性疾病導致的腸道吸收功能受損影響維生素D的吸收所致。隨著對維生素D缺乏的研究逐漸增多，發(fā)現許多疾病中均存在著維生素D缺乏。

2 維生素D與肝臟疾病

2.1維生素D與慢性肝病 慢性肝病是各種原因引起的肝實質細胞的長期慢性的破壞與修復的一種病理過程，可進展為肝纖維化甚至肝硬化。在感染性疾病、心血管疾病及糖尿病等多種慢性病和一些癌中，維生素D也有著重要作用[7]。不同類型的肝臟疾病均存在維生素D的不足或缺乏[7]。高達93%的慢性肝病患者血清維生素D水平不足，約1/3的患者嚴重缺乏維生素D[8]。在慢性肝病中維生素D水平的不足可能是由于肝臟功能受損，導致維生素D的代謝活化減少有關[9]。研究也發(fā)現維生素D參與慢性肝病的炎癥及纖維化[10]，在單核細胞和巨噬細胞中誘導1α羥化酶的表達從而控制過度炎癥反應[11]，約90%組織巨噬細胞存在于肝臟中[12]，說明維生素D不足時肝臟炎性疾病過度發(fā)展?？傊?，慢性肝病影響維生素D的活化，使血清維生素D的水平降低。低水平的維生素D對炎癥及纖維化抑制減弱，使肝病進展加快。但目前沒有研究表明維生素D水平與慢性肝病的嚴重程度相關。

2.2維生素D與病毒性肝炎 病毒性肝炎的類型主要包括慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，我國以慢性乙型肝炎為主。Farnik等[13]對203例未經治療的慢性乙型肝炎患者的血清25(OH)D水平進行檢測，發(fā)現34%的患者有嚴重的維生素D缺乏癥(lt;10 ng/mL)，47%不足，只有19%正常。同時還發(fā)現慢性乙型肝炎早期HBeAg陽性患者的維生素D水平明顯低于HBeAg陰性患者。慢性丙型肝炎患者的肝纖維化損傷程度與血清25(OH)D的水平呈負相關[14]。一項大規(guī)模研究表明，慢性丙型肝炎患者的血清25(OH)D水平明顯降低(Plt;0.01),73%的患者低于30 ng/mL，只有6%的患者處于健康水平[15]。這些說明血清維生素D水平下降或者缺乏與病毒性肝炎相關。對于病毒性肝炎的治療，目前沒有證據表明者缺乏維生素D會影響抗病毒藥物的效果。Gal-Tanamy等[16]發(fā)現，維生素D抑制丙型肝炎病毒RNA的復制，具有天然的抗病毒活性；在與干擾素等抗病毒藥物聯合應用時，其協同抗病毒作用能提高抗病毒藥物的療效[17]。

2.3維生素D與非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD的患病率在全世界呈逐年增加的趨勢，是發(fā)達國家慢性肝病的一種主要類型，占總人數的20%～30%[18]。流行病研究表明，維生素D缺乏的人群NAFLD的患病率明顯高于健康人群，同時NAFLD患者的維生素D水平明顯低于健康人群[19]。慢性丙型肝炎的NAFLD患者維生素D水平也較健康人群降低[10]。胰島素抵抗是NAFLD的一個重要的病因[10]，通過提高血清維生素D水平能增加胰島素的分泌。在終末期肝病患者提高血清維生素D水平能夠明顯改善胰島素抵抗。還有研究發(fā)現VDR多態(tài)性與胰島素抵抗的發(fā)生相關，并且影響胰島素的分泌[20]。

維生素D可以減輕健康男性患NAFLD的風險[21]，補充維生素D可預防脂肪肝的發(fā)生風險同時還能影響脂肪肝的進展[22]。維生素D還可以通過調節(jié)脂類代謝減輕高脂飲食誘導大鼠的肝脂肪變性的風險[23]。

2.4維生素D與肝纖維化 肝纖維化是一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害，以肝細胞實質的破壞和間質纖維化增生為主，慢性肝纖維化最終演變?yōu)楦斡不?。由于肝纖維化及肝硬化的影響，維生素D在肝臟的活化明顯減少，因此血清維生素D水平也明顯降低。在單純慢性丙型肝炎肝硬化患者及慢性丙型肝炎合并獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)肝硬化患者中血清維生素D水平明顯降低[24]。在Ⅰ型慢性丙型肝炎患者中，血清維生素D水平與肝纖維化程度呈負相關[15]，糾正血清維生素D缺乏后能抑制肝纖維化進展[25]。臨床實驗和體外實驗均表明，在骨髓間充質干細胞及肝纖維化的小鼠中，維生素D通過促進VDR的表達來抑制肝星狀細胞的增殖，并減少細胞周期蛋白的合成，達到抗纖維化作用[26]。VDR基因多態(tài)性也影響肝纖維化和肝硬化的進展，低表達水平的VDR促進肝纖維化的進展[27]。這些研究都證實肝硬化患者血清維生素D水平降低，同時補充維生素D能抑制肝硬化的進展，為肝硬化的治療提供了新的思路。

2.5維生素D與原發(fā)性肝癌 原發(fā)性肝癌目前是世界上排名第六位的癌癥，在癌癥的死因中排名第二位，其發(fā)生率在世界范圍內仍在增加，2012年新增782 000例患者，死亡病例達7 450 000例[28]，占所有因癌癥死亡病例的9.1%。原發(fā)性肝癌中最常見的類型是肝細胞肝癌(HCC)，占總數的90%[29]。

HCC主要由肝實質細胞轉變或者肝硬化進展形成，常見病因包括慢性肝炎病毒、代謝性肝臟疾病、自身免疫性肝炎、環(huán)境因素等。歐美及日本最主要的病因是丙型肝炎病毒感染，我國最主要的病因是乙型肝炎病毒感染。

HCC和維生素D的關系目前還不完全清楚，血清維生素D水平進行性下降與肝癌的進展相關。體外細胞實驗發(fā)現，維生素D通過增強CYP27B1的表達抑制肝癌HepG2細胞的生長[30]。Ghous等[31]研究發(fā)現，應用維生素D類似物 Seocalcitol對肝癌的細胞株有抑制作用。Hamilton等[32]發(fā)現，維生素D通過促進硫氧還蛋白相關蛋白的表達減少肝癌細胞增殖和促進細胞凋亡，從而減輕慢性肝病的癌變。Guo等[33]發(fā)現維生素D通過上調免疫細胞的p27kip1基因的表達，減少炎癥因子的產生來減輕肝癌的發(fā)展。一項有52萬參與者的研究發(fā)現，通過排除體質量指數、吸煙、飲酒和咖啡等因素后，維生素D缺乏(lt;50 nmol/L)與HCC的風險度相關[34]，維生素D缺乏者患HCC的概率是健康參與者的1.82倍。目前認為，維生素D缺乏的HCC患者補充維生素D可作為肝癌的一種預防措施。

3 小 結

在肝臟相關疾病如慢性肝病、病毒性肝炎、肝硬化及HCC中，血清維生素D水平降低甚至缺乏，其中的作用機制也沒有完全闡明。補充維生素D可以改善相關疾病的治療。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.33.046

國家自然科學基金資助項目(81260602)。

王君宜(1986-)，醫(yī)師，碩士，主要從事消化肝臟疾病研究?！?/p>

，E-mail:yangsha@glmc.edu.cn。

R575

A

1671-8348(2017)33-4740-03

2017-06-18

2017-09-11)