邱月虹 ，王 晶，羅躍嘉,2，關 青,2△

1.深圳大學 心理與社會學院(深圳 518060)；2.深圳市情緒與社會認知科學重點實驗室(深圳 518060)

·綜述·

輕度認知障礙研究現(xiàn)狀*

邱月虹1，王 晶1，羅躍嘉1,2，關 青1,2△

1.深圳大學 心理與社會學院(深圳 518060)；2.深圳市情緒與社會認知科學重點實驗室(深圳 518060)

輕度認知障礙；認知神經(jīng)科學；老齡化

隨著現(xiàn)代化和城市化建設的不斷發(fā)展，尤其是發(fā)達國家人口負增長趨勢加劇，人口老齡化已成為21世紀的全球性問題。在當今中國，隨著計劃生育政策的落實,人口增長率得到了明顯控制，但由于人口基數(shù)龐大，受增長慣性與周期性等因素影響，人口老齡化不可避免。目前中國已成為世界上老齡人口最多的國家。如何正確對待老齡化以及如何防治老化疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)，促進成功老化已成為當今研究領域的重要課題。輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI) 被看作AD的預警信號，相對于AD的不可逆性，早診斷和早干預 MCI更具意義。隨著神經(jīng)科學研究技術(shù)的發(fā)展，事件相關電位(event-related potentials, ERP)和功能性磁共振成像技術(shù)(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等已廣泛應用于實踐，這為MCI研究提供了技術(shù)支持，為進一步探索MCI的相關腦機制奠定了基礎。

1 相關概念界定

1.1 人口老齡化

人口老齡化是指總?cè)丝谥幸蚰贻p人口數(shù)量減少、成長人口數(shù)量增加而導致的老年人口比例相應增長的動態(tài)過程[1]。1982年，聯(lián)合國第97屆會議規(guī)定，劃分老齡化的標準為：當一個國家或地區(qū)>60歲的人口占總?cè)丝诘?0%，或者>65歲的人口占總?cè)丝诘?%，即標志著這個國家或者地區(qū)進入老齡化社會。

1.2 正常老化與成功老化

正常老化為無疾病老化[2]，指與增齡相關的功能狀況無改變或改變甚微的老年人群。主要特點有：1)正常老化者腦內(nèi)神經(jīng)纖維保持良好，海馬體積無明顯縮小，腦室無明顯空洞[3]；2)正常老化者對情節(jié)記憶、一般知識和習慣性動作保持相對完好，操作性記憶和學習能力總體保持完好[4-5]；3)正常老化者生活可自理，人際關系良好[6]。常態(tài)老化是指有與增齡相關的改變，但未達到病理變化和殘疾程度的老年人群，或介于病態(tài)老化和成功老化之間的“正常人群[7]”。目前，國際上采用S4標準界定成功老化的評價標準[8]。

1.3 MCI

流行病學中，MCI代表除認知正常和癡呆之外的內(nèi)涵廣泛、程度各異的認知狀態(tài)，可以由任何病因造成，病情可以好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進展為完全癡呆。MCI作為介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，主要表現(xiàn)為患者出現(xiàn)與年齡不相稱的記憶力下降表現(xiàn)(典型的記憶減退)，亦可出現(xiàn)其他認知功能輕度損害，但還不足以影響患者的社會及工作職能，未達到癡呆的診斷標準[9]。其核心癥狀是認知功能減退，根據(jù)其病因或損害位置不同，可累及記憶、語言、執(zhí)行功能、結(jié)構(gòu)技能等一項或多項功能損害[10]。依據(jù)患者是否存在記憶領域內(nèi)的認知功能損害，MCI被分為兩大類：遺忘型MCI與非遺忘型MCI。MCI作為介于正常老化與癡呆之間的過渡階段，是癡呆早期診斷研究中最活躍的部分，它為癡呆癥的防治提供了一個“機會之窗[11]”。此外，相較于發(fā)病率為1%的不可逆性癡呆，發(fā)病率在14%左右的MCI更具預防和干預的意義[12]，對提前干預癡呆“窗口期”及推動成功老化有重要作用。

1.4 AD

AD是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[13]，以記憶障礙為主，輔以失語、失用、失認、空間視覺和執(zhí)行功能損害，并伴隨人格和行為改變的全面性癡呆[14]。AD病因未明，但研究發(fā)現(xiàn)，早老蛋白ps-1、ps-2等遺傳基因[15]、教育水平[16]、器質(zhì)性損傷如腦梗塞[17]等都是AD發(fā)病的高危險因素。目前把65歲以前發(fā)病者劃分為早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆[14]。

1.5 MCI與AD的區(qū)別與聯(lián)系

MCI的認知功能損害一般只局限于一個或者幾個認知領域，患者日常生活能力完好，達不到癡呆標準。MCI是AD的預警信號，可以進展為AD，所以MCI也被稱為過渡時期。AD則以全面癡呆為主，認知功能多領域受損，符合癡呆的診斷標準，患者日常生活基本無法自理，且該病具有不可逆性。從病理方面來看，神經(jīng)元的喪失是區(qū)別MCI和AD的重要指標。有研究發(fā)現(xiàn)，在海馬-海馬周圍結(jié)構(gòu)中，尤其是內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)有大量的神經(jīng)元壞死以及患者的Meynert基底核區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少15.0%以上證明其為AD，反之則為MCI[18]。根據(jù)Tierney等[19]的研究，MCI向AD轉(zhuǎn)化的平均年轉(zhuǎn)化率為10%～15%，5年轉(zhuǎn)化率高達50%以上，遠遠高于普通老年人，因此MCI被很多學者公認為“癡呆前期狀態(tài)”，代表著AD的極早期狀態(tài)。

2 MCI的分型

Peterson等[20](1999)認為，MCI主要有3種類型：1)遺忘型；2)單個非記憶認知區(qū)域損害(single non-memory MCI, s-nmMCI)；3)多個認知區(qū)域的輕度損害或稱為認知型輕度認知損害(multiple-domains MCI, m-dMCI)。

2.1 遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)

aMCI被認為是最有可能發(fā)展成AD的類型，aMCI 主要分為aMCI-s和aMCI-m，是aMCI不同發(fā)展階段的表現(xiàn)[21]。其中，aMCI-s以孤立的記憶障礙為主，aMCI-m則涉及記憶、語言、執(zhí)行等多個認知損害。有關MCI的影像研究表明，遺忘型MCI患者與正常老年人的區(qū)別主要是海馬體積的減少[22]。除此之外，大部分遺忘型MCI患者都存在內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)神經(jīng)性病變，因此導致其操作性記憶任務障礙[23]。雖然遺忘型MCI對AD有著高轉(zhuǎn)化率，但適當?shù)挠洃浻柧毧梢栽谝欢ǔ潭壬细纳朴洃浌δ?，防止病情惡化[24]。

2.2 非遺忘型輕度認知障礙(nonamnestic mild cognitive impairment, naMCI)

2.2.1 s-nmMCI/m-dMCI 該類型MCI以單純語言、行為障礙為主，患者其他認知功能保持正常，屬于非遺忘型MCI。此外，此種類型的MCI可發(fā)展為原發(fā)性進行性失語或者額顳癡呆[9]。單個非記憶認知區(qū)域損害轉(zhuǎn)化與aMCI的轉(zhuǎn)化不盡相同，相關研究還有待進一步發(fā)掘。m-dMCI和s-nmMCI都屬于非遺忘型MCI，該類型癥狀相對較重，但仍達不到癡呆標準，容易發(fā)展為AD及其他相關疾病[9]。

2.2.2 血管性輕度認知障礙(vascular mild cognitive impairment, vMCI) 即腦血管疾病引起的MCI，vMCI也屬于非遺忘型MCI，其癥狀較嚴重，治療效果較差，且極易發(fā)展為AD。類似于這種腦部器質(zhì)性疾病引發(fā)的MCI均包括在MCI分型范疇中。周愛紅等[25]研究顯示，高血壓患者更易患皮質(zhì)下小血管病，而這正是vMCI的危險因素之一；而糖尿病也作為vMCI的一個高危因素，它可通過引起腦血管疾病或者其他神經(jīng)退行性病變而引發(fā)認知障礙，這提示我們在日后的治療中可通過控制血壓和血糖水平預防和控制MCI 的發(fā)展。除此之外，酒精成癮也會導致患者形成酒精依賴型MCI，針對這類患者，當務之急是戒酒和監(jiān)控其血壓水平，防止其癥狀進一步惡化。

3 MCI的診斷標準

Kral[26]于1962年最早提出了“良性老年健忘癥(benign senescent forgetfulness, BSF)”的概念，該癥被看做MCI的前身。1982年美國國立精神衛(wèi)生研究所進一步提出了“年齡損害記憶(age-associated memory impairment, AAMI)”的概念[27]，其強調(diào)的是與年齡相符的記憶減退，記憶測驗得分低于年輕成年人至少一個標準差。目前臨床上對MCI的診斷依賴一系列綜合檢查，具體流程如下。

3.1 病史采集與體格檢查

病史采集分為現(xiàn)病史與既往病史?，F(xiàn)病史包括了解患者的發(fā)病時間、具體表現(xiàn)、病情進展等，掌握該患者身上的具體癥狀，有無并發(fā)癥，以及初步掌握發(fā)病線索與致病原因；既往病史則關注患者患病前是否罹患器質(zhì)性疾病、顱腦外傷等有可能導致MCI的疾病，尤其應注意患者精神發(fā)育狀況，是否吸煙、酗酒、中毒等。而體格檢查主要針對患者有無明顯的軀體癥狀，如周圍神經(jīng)病變等，這些都可對MCI的病因診斷提供線索[28]。

3.2 神經(jīng)心理評估

目前，國際上通用的MCI診斷標準為：1)主訴記憶障礙，且有知情者證實；2)總體認知功能正常，但可有某一認知方面的變化，例如語言、記憶、執(zhí)行功能、空間信息加工等；3)日常生活能力正常，可以自理；4)與相同年齡和教育程度者比較存在記憶損害，記憶功能評分在匹配組分值1.5標準差以下；5)不夠癡呆診斷標準[19]。

此外，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評分0.5分，簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state of examination, MMSE)>24分均可作為診斷MCI的輔助標準[29]。

3.3 影像學檢查

影像學檢查主要借助于電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)和fMRI等技術(shù)，一方面通過給患者顱腦進行斷層掃描定位患處，另一方面可確定類似梗死、積水、腫瘤等致病原因；fMRI能有效區(qū)分MCI的特異性，目前用于診斷與監(jiān)測病情。此外，在基礎研究中還常采用正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography, PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomograph, SPECT)，了解組織器官的血液灌注和代謝情況，探討具體功能的變化發(fā)展[28]。

4 MCI研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)

4.1 行為學研究

在行為學方面，20世紀90年代涌現(xiàn)的轉(zhuǎn)基因癡呆動物模型是一種間接性研究，但直到目前尚無一種癡呆動物模型能夠完全模擬人類癡呆的病理學過程和臨床特點，不能完全解釋人類疾病過程，仍需人體驗證，但可能最終獲得相反結(jié)果。而國內(nèi)有研究[30]探討MCI的精神行為癥狀特點，運用神經(jīng)精神問卷(neuropsychiatrie inventory, NPI)以及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)綜合評估被試的精神行為癥狀，通過對照研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者更易產(chǎn)生包括激越、易激惹、睡眠行為等精神行為癥狀，在飲食習慣等方面與正常組無明顯差別。該研究在一定程度上揭示了MCI在行為學上的特異性，對日后臨床診斷與區(qū)分有重要意義。但由于目前針對MCI與其他老化型認知疾病的劃分界限尚較模糊，因此精神行為癥狀只能作為參考和附加指標運用在臨床研究中。除此之外，有研究[31]發(fā)現(xiàn)，適當?shù)男袨殄憻?，如力量、柔韌性、平衡感、精細活動以及日常生活能力鍛煉等，對MCI患者控制病情延緩發(fā)展有積極作用；尤其是心理干預與疏導，可適當減輕MCI患者對患病的羞恥及挫敗感，為后期治療和康復提供支持[32]。

4.2 認知神經(jīng)科學領域的研究

4.2.1 神經(jīng)影像學 已有相關研究[33]表明，通過利用fMRI技術(shù)，可明顯找到MCI在腦結(jié)構(gòu)上的標志，MCI患者相比于正常老化的個體，其海馬體積有明顯縮小(但尚未達到AD的水平)，且其萎縮的程度與發(fā)展為AD的可能性呈正相關。這也是目前可以借鑒的用以區(qū)分MCI和AD的手段之一。但仍有不足的是，海馬萎縮并不能顯示出MCI和AD的特異性，根據(jù)抑郁癥的神經(jīng)可塑性假說，該癥狀也可存在于其他類似于抑郁癥等疾病中[34]。國內(nèi)主要利用fMRI研究MCI患者的計算能力、視空間能力等層面的腦神經(jīng)機制，對于精確定位腦區(qū)域有極為重要的作用。尤其是fMRI在記憶功能的研究中已取得相當大的突破，關于情境記憶、語義記憶以及工作記憶的腦區(qū)域定位，已發(fā)現(xiàn)MCI患者詞語辨認和代償機制與常人的差異[35]。fMRI雖具有精確度高等優(yōu)點，但仍存在造價昂貴、無法大規(guī)模普及等局限性。除此之外，另有PET研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者大腦局部的葡萄糖代謝及灌注與正常老化者存在差異，熒光標記脫氧葡萄糖-PET(FDG-PET)發(fā)現(xiàn)向癡呆轉(zhuǎn)化的MCI者，右側(cè)顳頂皮質(zhì)及內(nèi)溴皮質(zhì)的局部葡萄糖代謝降低，相應的血流灌注也降低。該影像學研究結(jié)果可用于預測癡呆轉(zhuǎn)化的MCI(正確率為56%～75%)，在此基礎上，再將其與神經(jīng)心理評估(如視空間功能)相結(jié)合，則預測的準確率最高可達90%[9,36]。不僅如此，Wolf等[37]通過利用現(xiàn)已成為研究MCI及AD的有力工具的SPECT技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在頂葉血流量和葡萄糖代謝程度上，MCI患者和正常老化者也存在差異，MCI患者頂葉血流量和代謝程度有輕度降低，且兩側(cè)半球不對稱，這一發(fā)現(xiàn)對進一步認識MCI有重要意義。

4.2.2 神經(jīng)電生理研究 如今，神經(jīng)電生理的技術(shù)發(fā)展迅猛，在心理學領域中的應用也日益增加，目前MCI的神經(jīng)電生理研究主要運用ERP技術(shù)，ERP通過有意地賦予刺激以特殊的心理意義，利用多個或多樣的刺激引起相應的腦電位[38]。其中，P300作為ERP研究的一個重要成分，已在腦疾病尤其是癡呆性疾病等認知神經(jīng)科學領域廣泛應用。Golob, Johnson和Star(2002)通過對比MCI患者與正常老化者，發(fā)現(xiàn)MCI患者P50 波幅增加, P300潛伏期明顯延長, 這表明MCI患者大腦多區(qū)域綜合信息處理能力降低，注意力減弱，這與AD相似, 然而其N100、P200、N200成分與正常老化者并無顯著區(qū)別, 表示該類患者在知覺過程、刺激識別等方面功能相對完好，達不到癡呆標準。該研究為MCI的腦機制研究提供了新思路，也在另一方面為ERP技術(shù)在MCI領域中的使用展現(xiàn)了新的路徑[39-40]。除ERP外，腦電圖(electroencephalogram, EEG)技術(shù)也是研究MCI的熱門手段，Brunovsky等[41](2003)利用EEG來診斷癡呆，該研究發(fā)現(xiàn)，不同程度(輕、中、重)癡呆患者的α波均表現(xiàn)為減少,并且δ波增多，因此推測這種表現(xiàn)與癡呆程度有著高度相關。EEG技術(shù)雖然對研究癡呆患者的大腦功能區(qū)域有重要作用，但由于EEG技術(shù)的時間分辨率不如ERP，其對于進一步區(qū)分AD和MCI以及精細的時間和空間定位方面還存在較大局限性。

4.3 生物及遺傳學領域研究

國外研究者發(fā)現(xiàn)，MCI患者和AD患者的ApoE4基因存在差異。在70歲之前，AD患者的ApoE4出現(xiàn)頻率增加，然而MCI患者卻并沒有變化。除此之外，在年齡較小的群組中，ApoE4基因也被看作是提示MCI向AD轉(zhuǎn)化的一個重要標志[42]。但目前尚缺乏強有力的證據(jù)證明ApoE4基因與認知水平與記憶能力退化直接相關，因此目前對該基因的研究及其作用還存在較大的爭議和空白[43]。除了ApoE4基因，CSFtau蛋白也是目前用于AD診斷的標記之一。有相關研究表明，CSFtau蛋白水平升高與MCI發(fā)展成為AD有相當大的關聯(lián)，這也說明了CSFtau蛋白水平對預測MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的可能性有一定的參考價值[44]。有研究[45]認為，大腦電信號傳導中斷可能是導致β-淀粉樣蛋白積累的原因，恢復神經(jīng)回路產(chǎn)生特定電震蕩可激活免疫細胞并清除大腦中的β-淀粉樣蛋白，實驗中采用特制的LED燈以消除小鼠體內(nèi)的β-淀粉樣蛋白積累。此外還有研究[46]通過高半胱氨酸水平以及高水平的低密度脂蛋，或低密度脂蛋白/高密度脂蛋白等方面，研究老年人認知功能下降的危險因素。但目前的生物學研究大多存在證據(jù)不足的情況，尚未出現(xiàn)公認的生物學標記，無法進一步驗證特異性或標志性因素[47]。

4.4 MCI的相關因素研究

MCI作為一種多因素疾病，其病因不能由已熟悉的神經(jīng)或精神疾病解釋，目前針對MCI的影響因素主要集中于以下幾個方面。1)遺傳生物學：生物學領域已公認神經(jīng)纖維纏結(jié)、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白是AD主要影響因素[48-49]，在早期AD患者中就已出現(xiàn)老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)，而MCI作為AD的極早期階段，研究MCI患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白對MCI診斷和AD預防都有重要意義[50]。2)人口學因素：增齡是MCI獨立危險因素，隨著年齡的增長，MCI的發(fā)病率也隨之升高[20]；由于工作性質(zhì)、生活習慣的不同，男性的認知能力衰退較慢，相比女性MCI的發(fā)病率更低，這提示性別因素可能對MCI有一定影響[51]；此外，教育水平、經(jīng)濟狀況、居住地等，均對MCI發(fā)病造成一定影響。3)生活方式：不良的飲食習慣和生活方式(如酗酒、吸煙等[52])會增加MCI的發(fā)病概率并加劇向AD轉(zhuǎn)化的風險。目前公認的防治MCI的方法主要是保持規(guī)律健康的生活習慣，多參與體力與腦力鍛煉，獲得良好的社會支持等[53-55]，但有關這方面的研究較少，因此其具體機制與方案尚不清楚。4)血管危險因素：腦器質(zhì)性疾病(如腦卒中、糖尿病、動脈硬化、心臟病等)是MCI發(fā)病的高危因素，并且該類型MCI向AD轉(zhuǎn)化的風險非常高[56]。其中，高血壓的影響最明顯，血壓升高會對記憶、注意等領域造成損害，從而影響MCI的發(fā)生發(fā)展[57]。

4.5 目前MCI研究的局限性與困難

當今MCI的診斷工具主要以量表為主，涉及主觀陳述部分較多，量表組成因研究而異，導致診斷標準無法統(tǒng)一，與正常老化、AD的劃分標準尚不明確，標準化程度較低，進而限制了有關MCI的轉(zhuǎn)化機制研究。當務之急是使概念、診斷標準和研究方法統(tǒng)一起來，建立標準化的研究工具和實驗方案。另一方面，面對不同國家、文化背景下的特定人群，目前尚無針對性的測量工具，這對MCI的敏感性研究和臨床干預造成了相當大的影響。此外，MCI作為一種重要的老年認知疾病，目前針對該群體高級認知功能老化機制的研究尚待挖掘。

MCI屬于老年慢性病的范疇，由于病情回溯存在很大的困難，加之老年人對自身狀態(tài)察覺不足，缺乏相應醫(yī)學常識以及文化水平有限，這對目前的研究造成了不利的影響。

4.6 MCI研究的發(fā)展前景

未來針對MCI的研究方向主要有以下幾點。1)制定標準化、專業(yè)化的評價標準，明確正常老化、MCI和AD的劃分界限。這是研究MCI的基礎，必須從認知發(fā)展的角度入手，探究不同潛在發(fā)病機制對認知衰退過程的影響。2)完善測量工具及手段，鑒于MCI的特異性，篩查工具應考慮老年人視力、聽力、肢體殘障等方面，計算機軟件的升級運用將對MCI篩查起到技術(shù)革新的作用[58]。3)電生理技術(shù)主要指ERP、EEG、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等，隨著各種方法和指標的革新，研究者越來越關注神經(jīng)突觸活動在MCI和AD中的變化，挖掘其在癡呆預測、轉(zhuǎn)歸及治療方面的價值，與其他各項輔助檢查相結(jié)合將成為未來研究的熱點方向[59]。而在影像學領域，近年來除了fMRI，空間探測腦磁場的腦磁圖(magnetoencephalography, MEG)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS)，光學成像功能性近紅外光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)，以及傳統(tǒng)的X線放射影像和超聲影像技術(shù)等，在MCI研究中的應用也愈發(fā)廣泛，綜合運用這些手段將可以從形態(tài)學、功能、代謝等角度對MCI進行診斷研究，有助于提高MCI診斷的準確性和特異性[60]。4)中醫(yī)學認為，MCI病位在腦，脾胃虧損所致腎精虧虛是發(fā)病根本。提倡補益、化痰活血為主的治療手段，對改善MCI患者認知能力、提高血清乙酰膽堿等有積極的治療作用[61-62]，因此將中醫(yī)運用于MCI的防治可能成為一個新的突破口。5)在生物遺傳學方面，有研究[45]為MCI和AD的治療提供了新的思路，未來針對MCI的研究也在向無創(chuàng)治療、多靶點治療邁進。MCI的基礎研究也越來越關注于從分子水平上尋找MCI的發(fā)病機制。目前，多學科交叉研究已成為研究MCI的熱點方向，通過綜合利用各技術(shù)手段、整合各學科研究成果，可以更全面地研究MCI的發(fā)病機制及轉(zhuǎn)歸、治療與愈后，并進一步挖掘其與AD的區(qū)別與聯(lián)系。

5 小結(jié)

綜上所述，MCI在老齡化趨勢日益嚴峻的今天已成為不可忽視的研究熱點，目前前期的MCI的診斷與研究主要集中于認知神經(jīng)、行為研究、生物遺傳及社會學等領域，其為進一步研究腦老化的神經(jīng)機制奠定了基礎。但由于其尚且缺乏標準化的測量工具和界定標準，難以確定干預時間窗和轉(zhuǎn)化趨勢，使其研究尚有很大的局限性。因此在之后的研究中，不僅要構(gòu)建MCI的結(jié)構(gòu)及預警模型，設計多維成套的標準化認知評估工具，更要注重研究的細化和深入，全方位、多角度、多層次地對MCI展開研究。

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http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171009.1606.010.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.06.025

R749.1

A

國家自然科學基金項目(No：31571129;31530031 )

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