劉 風(fēng) 綜述，簡(jiǎn)華剛 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診外科 400010)

·綜 述·

自體富血小板凝膠治療糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面的機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉 風(fēng) 綜述，簡(jiǎn)華剛△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診外科 400010)

富血小板凝膠;富血小板血漿;糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面

慢性難愈合創(chuàng)面即無(wú)法通過(guò)正常有序而及時(shí)的修復(fù)過(guò)程達(dá)到解剖和功能上的完整狀態(tài)，常常是二期愈合的傷口[1]。臨床上指各種原因形成的創(chuàng)面，經(jīng)一個(gè)月以上規(guī)范治療未能愈合，也無(wú)愈合傾向者。20世紀(jì)我國(guó)人民群眾體表慢性難愈合創(chuàng)面發(fā)生原因主要為創(chuàng)傷感染、壓迫性潰瘍、靜脈性潰瘍、糖尿病潰瘍和其他因素。隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的變化，疾病譜也隨之發(fā)生了相應(yīng)的改變。糖尿病潰瘍已經(jīng)成為我國(guó)體表慢性難愈合創(chuàng)面的首要原因[2]。糖尿病神經(jīng)病變、血管病變和感染是糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面延遲愈合甚至不愈合的三大基本要素，三者共同作用，導(dǎo)致組織壞死、潰瘍和壞疽。傳統(tǒng)治療方法如有效徹底的清創(chuàng)可使慢性創(chuàng)面趨于急性化，改善局部微環(huán)境，加快創(chuàng)面愈合，但對(duì)糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面的效果不甚理想，截肢率仍較高。自體富血小板凝膠(autologous platelet-rich gel,APG)的概念被首次提出以來(lái)，先后應(yīng)用于骨科、頜面外科、燒傷整形科等領(lǐng)域創(chuàng)面的治療，取得較好的療效。APG相繼應(yīng)用于糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面的治療，經(jīng)大量研究證實(shí)，創(chuàng)面局部應(yīng)用APG可促進(jìn)組織修復(fù)和再生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，已成為糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面治療的有效手段之一。

1 APG的制備及成分

APG是患者自身外周靜脈血通過(guò)離心、濃縮、分離后，制得自體富血小板血漿(autologous platelet-rich plasma,APRP)，其中含有高濃度的血小板、數(shù)量不等的白細(xì)胞及少量血漿，APRP與凝血酶-鈣劑按10∶1比例混合后凝固形成的凝膠狀物質(zhì)，即為APG。APG形成過(guò)程中，血小板活化并釋放大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)，同時(shí)纖維蛋白形成，并交聯(lián)形成纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[3]。創(chuàng)面局部應(yīng)用APG需聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療及潰瘍局部處理等綜合治療，需徹底清除創(chuàng)面及竇道內(nèi)壞死組織，然后將制備的APG均勻噴灑至創(chuàng)面表面或注射至深部竇道內(nèi)，表面以凡士林油紗覆蓋。1周1次或1周2次進(jìn)行治療。

2 APG的有效性和質(zhì)量控制

APG的制備包括采血、離心分離濃縮血小板、激活血小板3個(gè)步驟，制備的方案決定其有效性和質(zhì)量。不同文獻(xiàn)制備APG的方案不同，主要差別在于離心加速度和離心時(shí)間、離心次數(shù)及抗凝劑和血小板激活劑的類(lèi)型。采血時(shí)，需排除患者靜脈血管壁損傷以確保血小板的完整性，離心的過(guò)程要求回收大量未被激活的血小板，是決定APG有效性的關(guān)鍵步驟。Perez等[4]應(yīng)用全血的物理性質(zhì)，比較紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板在重力和離心力作用下的運(yùn)動(dòng)速度，將全血中血細(xì)胞分離。全血在離心管中經(jīng)離心后血小板和少量白細(xì)胞存在于上清液中，底層主要是紅細(xì)胞，兩者中間的棕黃色薄膜樣物質(zhì)主要是白細(xì)胞。通過(guò)調(diào)節(jié)離心過(guò)程中的操作變量，如離心力、離心時(shí)間、血細(xì)胞比容，調(diào)節(jié)和控制APG中血小板的質(zhì)量和有效性。血小板的最高回收率可通過(guò)較大的離心力和較短的離心時(shí)間或者較小的離心力和較長(zhǎng)的離心時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)觀察得出，較大離心力會(huì)破壞血小板的完整性，從而影響血小板的功能，而較小離心力如100×g離心300～400 s獲得完整血小板同時(shí)，其血小板回收率最大達(dá)70%。Araki等[4]以70×g離心全血10 min，血小板回收率達(dá)70%～80%。抽取全血后，通過(guò)稀釋法獲得適當(dāng)?shù)难?xì)胞比容可提高血小板回收率[5]。

3 糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面的特殊性

創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的生物學(xué)過(guò)程，創(chuàng)面愈合過(guò)程在機(jī)體的協(xié)調(diào)下呈現(xiàn)高度的有序性和完整性，任何因素異常都有可能導(dǎo)致創(chuàng)面的延遲愈合或不愈合。糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面延遲愈合主要與創(chuàng)面局部生長(zhǎng)因子缺乏有關(guān)[6-8]，多種原因致其生長(zhǎng)因子減少和活性降低，主要包括：糖基化改變和神經(jīng)血管病變等多因素綜合作用，使創(chuàng)面局部炎癥修復(fù)細(xì)胞分泌功能障礙和凋亡增多，生長(zhǎng)因子分泌減少[7]；糖尿病中央和周?chē)懿∽?，使?chuàng)面供血不足，局部代謝物質(zhì)排泄障礙、生長(zhǎng)因子等其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給不足[6]；以及糖尿病皮膚組織中糖代謝產(chǎn)物使生長(zhǎng)因子糖基化，創(chuàng)面局部基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可降解生長(zhǎng)因子，使其活性改變、功能降低[6]。此外，皮膚組織中糖代謝產(chǎn)物異常蓄積，使表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等修復(fù)細(xì)胞增殖障礙、凋亡增加，創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)表皮細(xì)胞不易上皮化、細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解失衡、血管舒縮功能障礙等，導(dǎo)致急性創(chuàng)面慢性化，并逐漸向不愈合方向進(jìn)展[9-10]。

4 APG在糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面治療中的可能機(jī)制

局部應(yīng)用APG可加速創(chuàng)面愈合、減少創(chuàng)面疼痛、減少出血和分泌物滲出[11]。其作用的機(jī)制主要與血小板活化后脫顆粒釋放多種生長(zhǎng)因子有關(guān)[12-13]。其次，APG中含有大量纖維蛋白，并交聯(lián)形成纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可作為生物支架，也可牽拉創(chuàng)面使創(chuàng)緣向中心移動(dòng)，誘導(dǎo)創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程快速而有效進(jìn)行。APG呈凝膠狀，可封閉保護(hù)創(chuàng)面避免外界污染，并在創(chuàng)面表面形成潮濕低氧的環(huán)境，有利于成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管增生、肉芽組織再生及創(chuàng)緣表皮細(xì)胞的爬行，加速創(chuàng)面愈合。同時(shí)，APG中活化的血小板可抑制創(chuàng)面局部細(xì)菌生長(zhǎng)，發(fā)揮抗菌作用[14-15]。此外，APG中的生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)產(chǎn)生，而MMPs合成受抑，MMPs和TIMP比例下降可減緩局部膠原及其他細(xì)胞外基質(zhì)和生長(zhǎng)因子等的降解，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[7,16]。

4.1 APG中生長(zhǎng)因子的作用 APRP與凝血酶-鈣劑混合形成APG后，血小板被迅速激活，活化的血小板脫顆粒釋放大量生長(zhǎng)因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor,IGF-1)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)等[12-13]，這些生長(zhǎng)因子在創(chuàng)面愈合的各個(gè)階段相互作用，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。PDGF有PDGF-AA，PDGF-AB，PDGF-BB 3種亞型。PDGF是最先分泌進(jìn)入創(chuàng)面發(fā)揮作用的生長(zhǎng)因子，趨化并激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生其他生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合；誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等的遷移、增殖和分化，刺激膠原合成；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)血管、神經(jīng)生成。VEGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和分化進(jìn)行調(diào)控，并誘導(dǎo)新生血管形成，血管形成后，將改善創(chuàng)面局部血供，并提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，加快創(chuàng)面愈合。TGF-β可促進(jìn)表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向創(chuàng)面遷移，促使成纖維細(xì)胞增殖，并分泌纖維蛋白、黏蛋白，加快細(xì)胞外基質(zhì)合成、轉(zhuǎn)移并塑形，并參與瘢痕的重塑和攣縮，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)并閉合創(chuàng)面。IGF-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的有絲分裂和增殖，加快肌肉、軟組織及神經(jīng)損傷性愈合。另外，EGF、b-FGF等也不同程度參與慢性創(chuàng)面愈合過(guò)程，協(xié)同促進(jìn)創(chuàng)面愈合[17-19]。

4.2 APG中纖維蛋白的作用 APG中富含纖維蛋白，由凝血酶激活A(yù)PRP中纖維蛋白原而形成的四分子結(jié)構(gòu)纖維蛋白，其分子結(jié)構(gòu)彈性好，與生理性凝集的三分子結(jié)構(gòu)纖維蛋白相比，可有效地網(wǎng)羅大量的細(xì)胞成分和生長(zhǎng)因子[20]。纖維蛋白交聯(lián)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可填補(bǔ)創(chuàng)面缺損并封閉潰瘍竇道，避免外周不利環(huán)境因素刺激，同時(shí)作為生物支架，為生長(zhǎng)因子和趨化細(xì)胞的聚焦提供附著場(chǎng)所。創(chuàng)面局部應(yīng)用APG后， 一部分生長(zhǎng)因子釋放后被纖維支架內(nèi)基質(zhì)蛋白黏附并綁定[3]，這不僅可防止生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)在創(chuàng)面的大量流失，還可以延長(zhǎng)APG在創(chuàng)面局部作用時(shí)間。

4.3 APG的抗菌作用 近年來(lái)體外研究表明APG對(duì)敏感金黃色葡萄球菌具有抗菌作用[14-15]，受試者均為健康成人。Chen等[14]通過(guò)體外研究，抽取糖尿病慢性難愈合創(chuàng)面受試者全血制備的APG的抗菌作用，結(jié)果顯示APG對(duì)敏感金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。其發(fā)揮抗菌作用可能與APG中富含活化的血小板有關(guān)，其分泌生長(zhǎng)因子同時(shí)，可釋放血小板殺菌蛋白(platelet microbicidal proteins,PMPs)，PMPs包含一系列抗菌活性物質(zhì)，如血小板因子-4、結(jié)締組織活性肽-3、血小板堿性蛋白、纖維蛋白肽等。PMPs通過(guò)接觸細(xì)菌細(xì)胞膜并改變其通透性，然后進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)抑制大分子物質(zhì)合成，發(fā)揮抗菌作用[14]。血小板活化后還可釋放趨化因子、組胺、腺苷、免疫球蛋白等生物活性物質(zhì)，可直接誘導(dǎo)血小板聚集，也可通過(guò)間接趨化白細(xì)胞發(fā)揮殺菌、滅菌作用[21-23]。

4.4 APG可維持MMPs系統(tǒng)平衡 糖尿病合并嚴(yán)重細(xì)菌感染的慢性創(chuàng)面，常伴有大量組織失活，組織異常炎性反應(yīng)產(chǎn)生持續(xù)高濃度的前炎性因子，導(dǎo)致創(chuàng)面產(chǎn)生MMPs水平異常升高、TIMP產(chǎn)生失衡，在失活組織被降解的同時(shí)，也破壞大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子。相關(guān)研究表明，局部應(yīng)用APG后，創(chuàng)面內(nèi)TIMP-1濃度增高、MMPs與TIMP-1比例下降[7,16]。其作用過(guò)程可能與局部組織中TGF-β1水平上調(diào)導(dǎo)致MMPs產(chǎn)生受抑、TIMP-1合成增加有關(guān)[16,24]。MMPs與TIMP-1比例下降可減少局部膠原、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的降解，加快創(chuàng)面愈合。

5 APG治療糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面的臨床療效

局部應(yīng)用APG聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療及潰瘍局部處理等綜合措施治療糖尿病皮膚慢性創(chuàng)面過(guò)程中，APG可加速創(chuàng)面愈合、減少創(chuàng)面疼痛、減少出血和分泌物滲出[11]。Lan等[25]通過(guò)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，將符合標(biāo)準(zhǔn)的117例糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面隨機(jī)分為APG組和對(duì)照組，每?jī)芍苓M(jìn)行1次治療評(píng)估，療程12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面愈合面積減少比率大于或等于80%，APG組為96.6%，對(duì)照組為72.4%；達(dá)到完全愈合或者慢性創(chuàng)面經(jīng)治療后植皮達(dá)完全愈合者，APG組為84.8%，對(duì)照組為69.0%(P=0.026)。Driver等[26]通過(guò)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照雙盲法研究，將符合標(biāo)準(zhǔn)的72例糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面患者隨機(jī)分為APG組和對(duì)照組，每?jī)芍苓M(jìn)行1次治療評(píng)估，療程12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)潰瘍愈合率，APG組為68.4%，對(duì)照組為42.9%，矯正潰瘍面積大小極端值后APG組為81.3%，對(duì)照組為42.1%(P=0.036)。以上研究均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)果表明，局部應(yīng)用APG可改善創(chuàng)面愈合等級(jí)、縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間、加快創(chuàng)面愈合速度。局部應(yīng)用APG治療糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面安全有效，聯(lián)合糖尿病基礎(chǔ)治療及潰瘍局部處理等綜合治療，可作為促進(jìn)糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面愈合的有效治療手段。

綜上所述，局部應(yīng)用APG治療糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面安全有效，需建立在糖尿病綜合治療及創(chuàng)面局部處理基礎(chǔ)之上，如控制高血糖、高血脂、高血壓，根據(jù)創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗菌藥物，創(chuàng)面徹底清創(chuàng)，必要時(shí)采用血管重建術(shù)或介入手術(shù)改善嚴(yán)重缺血，戒煙戒酒等[27]。創(chuàng)面局部應(yīng)用APG主要通過(guò)活化的血小板脫顆粒釋放多種生長(zhǎng)因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合，創(chuàng)面局部應(yīng)用APG治療3 d后，肉芽組織中的PDGF-bb、VEGF、IGF-1、EGF、TGF-b1水平較前升高兩倍，第9天時(shí)達(dá)高峰，15 d后下降至原有水平，生長(zhǎng)因子濃度的改變正好與創(chuàng)面面積的減少重疊[25]。APG中血小板活性物質(zhì)、纖維蛋白等也在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮作用。APG由自身外周靜脈血制備，可避免傳染性疾病傳播及免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。然而，局部組織內(nèi)各種生物活性物質(zhì)觀測(cè)較為困難，少有研究報(bào)告生長(zhǎng)因子以外的生物活性物質(zhì)在創(chuàng)面局部的變化，生長(zhǎng)因子間、生長(zhǎng)因子與修復(fù)細(xì)胞間相互作用的機(jī)制不甚明確，現(xiàn)有證據(jù)不能證實(shí)APG在慢性難愈合創(chuàng)面治療中的全部作用機(jī)制，需進(jìn)一步探索。臨床制備APRP大多采用手工分離，血小板濃度是治療效果的關(guān)鍵，何種血小板濃度促進(jìn)創(chuàng)面愈合療效最佳，目前尚無(wú)確切數(shù)據(jù)。糖尿病皮膚慢性難愈合創(chuàng)面合并低清蛋白、低血小板、低血紅蛋白等情況，自體或健康受試者全血制備的富血小板凝膠療效是否存在差異，需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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劉風(fēng)(1991-)，碩士，主要從事糖尿病足研究?！?/p>

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1671-8348(2017)06-0848-03

2016-10-16

2016-11-16)