曹羽明 曹越 杜二球 張?jiān)?/p>

梅毒(TP)是由梅毒螺旋體引起的一種以性接觸為主要傳播途徑的疾病。妊娠期梅毒是指在妊娠期間有梅毒感染或梅毒患者合并妊娠。近年來其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，文獻(xiàn)報(bào)道全球每年約1 200萬人感染梅毒，約200萬為孕婦[1]。妊娠合并梅毒的發(fā)病率為0.52%[2]。在妊娠任何時(shí)期梅毒螺旋體都可能通過胎盤垂直傳播，引起胎兒宮內(nèi)感染，造成流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)或分娩先天性梅毒兒等不良結(jié)局[3-5]?？姑范局委熆筛纳迫焉锲诿范净颊叩娜焉锝Y(jié)局，也是降低先天性梅毒兒出生的關(guān)鍵。把握妊娠期梅毒干預(yù)的正確時(shí)機(jī)，進(jìn)行規(guī)范化治療，才能有效降低不良妊娠結(jié)局及先天性梅毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期梅毒干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇目前尚無統(tǒng)一定論[6-7]本研究通過Meta分析，評(píng)價(jià)不同干預(yù)時(shí)機(jī)妊娠期梅毒的母嬰結(jié)局，為妊娠期梅毒干預(yù)時(shí)機(jī)選擇提供可靠依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：檢索Pubmed(Medline)、EMbase、CNKI、萬方資源數(shù)據(jù)庫、維普等文獻(xiàn)庫。采用MESH詞表主題詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間均為建庫至2016年4月1日。手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。如實(shí)驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。英文檢索策略為“pregnancy”、“syphilis”和“pregnancy outcomes or abortion or premature birth或congenital syphilis”；中文檢索策略為“妊娠期梅毒或妊娠合并梅毒”和“妊娠結(jié)局或早產(chǎn)或流產(chǎn)或死胎/死產(chǎn)”或“先天梅毒”。

2.檢索步驟：(1)檢索原始論文，并對(duì)文獻(xiàn)命題、摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，進(jìn)一步確定文獻(xiàn)檢索的關(guān)鍵詞；(2)運(yùn)用相關(guān)主題詞進(jìn)行檢索，如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步查找閱讀全文；(3)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

3.文獻(xiàn)納入：(1)研究類型。納入所有比較孕早期(≤12周)、孕中期(13～27周)、孕晚期(≥28周)或孕早期(≤12周)、孕中晚期(>12周)干預(yù)妊娠期梅毒母兒結(jié)局的隊(duì)列研究。(2)研究對(duì)象經(jīng)臨床診斷為妊娠合并梅毒的患者。(3)干預(yù)措施，妊娠期梅毒患者在不同孕周進(jìn)行驅(qū)梅治療。(4)測(cè)量指標(biāo)包括，①妊娠結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎/產(chǎn)；②胎兒結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)包括低出生體重兒、先天梅毒兒。

4.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始數(shù)據(jù)重復(fù)；(2)梅毒孕婦干預(yù)時(shí)機(jī)不明確；(3)只有摘要而缺乏全文并索取無果；(4)重要資料報(bào)告不全。

5.文獻(xiàn)篩選：由2名研究人員對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)初篩保留但無法確定是否保留的文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩選。在重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)中，取公開發(fā)表經(jīng)同行審議的期刊論文，篩選結(jié)果不一致的，通過討論或參考第三者意見，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系。

6.數(shù)據(jù)提取：采用自制資料提取表提取資料，提取內(nèi)容如下。(1)納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；(2)研究對(duì)象的基本特征，包括各組的樣本數(shù)、年齡等；(3)干預(yù)具體時(shí)間；(4)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

7.質(zhì)量評(píng)價(jià)：2位評(píng)價(jià)員根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇(selection)可比性(comparability)、暴露(exposure)評(píng)價(jià)和結(jié)局(outcome)評(píng)價(jià)。滿分9分，除可比性為2分外，其余項(xiàng)目每條均1分。

8.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用RevMan 5.2進(jìn)行分析。采用RR值及95%CI評(píng)價(jià)結(jié)果。首先通過χ2、I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，必要時(shí)采用敏感性分析來分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大并不能判斷其來源則放棄Meta分析改為描述性分析。按納入研究設(shè)計(jì)，將相同研究設(shè)計(jì)的研究作為一個(gè)亞組進(jìn)行亞組分析。排除低質(zhì)量研究及按不同研究類型(回顧性隊(duì)列研究)進(jìn)行敏感性分析，評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢文獻(xiàn)3 228篇，閱讀文題及摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，共獲得113篇。首先，剔除Wallace等[6]一系列與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的研究，通過進(jìn)一步查閱全文、復(fù)篩，李麗的研究排除重復(fù)后納入數(shù)據(jù)全面的一篇[18]，最終納入20個(gè)隊(duì)列研究[8-27](圖1)。研究人群為妊娠期梅毒患者，根據(jù)其驅(qū)梅時(shí)機(jī)分為孕早期組(妊娠≤12周干預(yù))660例，孕中晚期組(妊娠>12周干預(yù))2 201例，見表1。

2.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)對(duì)每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入研究的得分均為7分以上，質(zhì)量較高，論證強(qiáng)度較強(qiáng)，見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

納入研究年份研究地點(diǎn)干預(yù)時(shí)機(jī)孕早期中晚期總例數(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)年齡Zhu等[8]2010上海18912801469⑤—周動(dòng)機(jī)等[9]2013廣東214162①②③④⑤278±35畢云麗等[10]2015山東306090①②③④⑤253±26張肖民等[11]2004福建118192⑤278鄧俊峰等[12]2012廣州141630⑤284±16石婧等[13]2013廣東315889①②③④⑤2685±331明亞玲[14]2015南京214566①②③④⑤253±37許靜等[16]2015南陽245175⑤338±73陳璇[17]2014湖北275885①②③④⑤289±28李麗[18]2009北京127991⑤253徐丹等[20]2014浙江162238⑤267孫云平[22]2011浙江27147174⑤—陳靜輝等[15]2010湖南481361①②③④⑤25韋海鵬等[23]2013海南246589①②③⑤274±22林青等[24]2014湛江286189①②③⑤253±34祝朝萍[25]2013蘭溪463682③⑤265±105龐蓮清等[26]2013湛江222345①④⑤255±36楊會(huì)英等[19]2015天津444791①⑤2625+323陳琦瑛等[27]2016浙江265480①②③④⑤259±19連炬飛等[21]2015廣東322254⑤286±28

注：①早產(chǎn)、②流產(chǎn)、③死胎/產(chǎn)、④低出生體重兒、⑤先天梅毒兒；—為無此數(shù)據(jù)

表2 納入隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(分)

3.孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療妊娠結(jié)局比較：孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較有9個(gè)研究，見圖2。各研究間不存在異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，孕早期干預(yù)組流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于孕中晚期組[RR=0.28，95%CI(0.17，0.45)，Z=5.09，P<0.001]。

孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較有11個(gè)研究，見圖3。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，孕早期干預(yù)組早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于孕中晚期組[RR=0.25，95%CI(0.10，0.56)，Z=3.32，P<0.001]。

孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療死胎/產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較有10個(gè)研究，見圖4。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組死胎/產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，孕早期干預(yù)組死胎/產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于孕中晚期組[RR=0.31，95%CI(0.15，0.64)，Z=3.16，P=0.002]。

4.孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療胎兒結(jié)局比較：孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療低出生體重兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較有6個(gè)研究，見圖5。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，兩組在低出生體重兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間無差異[RR=0.54，95%CI(0.28，1.03)，Z=1.87，P=0.06]。

孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療先天梅毒兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較有20個(gè)研究，見圖6。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明，孕早期干預(yù)組先天梅毒兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于孕中晚期組[RR=0.23，95%CI(0.17，0.31)，Z=9.57，P<0.001]。

圖2 孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

圖3 孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

圖4 孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療死胎/產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

圖5 孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療低出生體重兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

圖6 孕早期與孕中晚期驅(qū)梅治療先天梅毒兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

討論

妊娠任何時(shí)期感染梅毒都可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎/產(chǎn)或分娩先天梅毒兒。抗梅毒治療的目的是預(yù)防不良妊娠結(jié)局及先天梅毒兒的發(fā)生。2013年的一項(xiàng)Meta分析表明，妊娠合并梅毒孕婦在第一、二個(gè)孕期治療不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于在第三個(gè)孕期干預(yù)，此研究對(duì)孕周界定及妊娠結(jié)局評(píng)價(jià)未做深入劃分[28]。臨床上最為關(guān)注的不良妊娠結(jié)局主要為早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)。并將孕期≤12周定義為早孕期；13～27周為中孕期；28～40周為晚孕期。本研究嚴(yán)格按照孕期的劃分標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，并全面評(píng)價(jià)妊娠結(jié)局，納入更新更高質(zhì)量的文獻(xiàn)。研究顯示，不同孕期驅(qū)梅治療母兒結(jié)局不同，孕早期干預(yù)組不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率低于孕中晚期干預(yù)組，且出現(xiàn)先天梅毒兒的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低。妊娠合并梅毒患者在整個(gè)孕期都存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如果在孕早期診斷并進(jìn)行針對(duì)性治療，不良妊娠結(jié)局及先天梅毒兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將降低。

妊娠合并梅毒增加孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎/產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，孕早期驅(qū)梅治療可降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。流產(chǎn)指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000 g而終止妊娠。其發(fā)生原因有遺傳因素、環(huán)境因素、母體因素、胎盤內(nèi)分泌功能不足及免疫因素等，其中母體因素占有很大比例，梅毒螺旋體可以通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，引起間質(zhì)細(xì)胞增生及絨毛血管內(nèi)膜炎，導(dǎo)致絨毛數(shù)量減少，使得管腔封閉，導(dǎo)致流產(chǎn)。如果盡早進(jìn)行干預(yù)治療，則可以有效阻止梅毒螺旋體進(jìn)入血液循環(huán)，降低流產(chǎn)的發(fā)生。早產(chǎn)的發(fā)生也是多因素共同作用的結(jié)果，與疾病相關(guān)的多是妊娠合并急性傳染病，孕期梅毒感染是早產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，有些孕婦由于孕前檢查不規(guī)范及個(gè)人意識(shí)淡泊而錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。妊娠20周以后，胎死宮內(nèi)稱死胎，胎兒在分娩過程中死亡者稱為死產(chǎn)，亦屬死胎之一種。其原因包括母體全身或腹腔感染，需氧量迅速增加，氧供不足導(dǎo)致胎兒缺氧窒息。如果能在孕早期對(duì)梅毒正確診斷并進(jìn)行規(guī)范化治療，則能及時(shí)阻斷梅毒螺旋體的入侵，有效避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

妊娠期梅毒孕早期干預(yù)低出生體重兒發(fā)生與孕中晚期干預(yù)無明顯差異，可能由于梅毒在宮內(nèi)感染后引起了流產(chǎn)、死胎等早期妊娠結(jié)局，使低出生體重兒出生率降低。也可能由于本研究存在局限性，受研究樣本量及研究設(shè)計(jì)的限制，納入研究中評(píng)價(jià)低出生體重兒的樣本量偏少。本研究經(jīng)檢索后納入文獻(xiàn)20，19篇為中文、1篇為英文，分析原因可能是①妊娠期梅毒在中國(guó)有較高的發(fā)生率，相關(guān)研究較多；②孕期臨床分期及妊娠結(jié)局的納入限制，國(guó)外雖有相關(guān)報(bào)道，但不符合預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究結(jié)果與本研究一致。在整個(gè)孕期梅毒螺旋體均可穿越胎盤感染胎兒,但在孕早期干預(yù)先天梅毒兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，可能由于孕早期胎兒的免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的梅毒免疫受體未發(fā)育，梅毒不能被識(shí)別，從而對(duì)梅毒感染缺乏炎性反應(yīng)。也有研究表明，妊娠16周前的胎兒均不易感染蒼白螺旋體[29]，因此，孕早期感染梅毒的孕婦若能得到及時(shí)有效治療，可殺死梅毒螺旋體并阻斷其進(jìn)一步傳播；對(duì)于妊娠早期發(fā)現(xiàn)感染梅毒的孕婦，經(jīng)過正規(guī)驅(qū)梅治療，可更好地控制先天梅毒兒的發(fā)生。

近年，孕產(chǎn)婦梅毒和胎傳播梅毒的發(fā)病率上升，梅毒感染及傳播可導(dǎo)致不良母嬰結(jié)局，已成為全社會(huì)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。加強(qiáng)梅毒孕前檢查并加大其在產(chǎn)檢中的篩查力度，做到早篩查、早診斷、早治療，避免或減少妊娠梅毒患者不良妊娠結(jié)局及先天梅毒的發(fā)生。本研究尚存在以下不足，有待進(jìn)一步研究和完善。(1)納入的均為隊(duì)列研究，不能完全排除混雜偏倚的影響。(2)納入研究信息的限制，該研究只能就相關(guān)指標(biāo)予以評(píng)價(jià)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。(3)雖然采用了廣泛的檢索策略，但部分文獻(xiàn)無法獲取或所獲無果 ，因而不排除潛在的發(fā)表偏倚。(4)研究結(jié)果未考慮混在偏倚的影響。

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