陸 昆， 孟 巖

（1.滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州 239000；2.安慶師范大學(xué)，安徽 安慶 246133）

關(guān)于6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成分析

陸 昆1， 孟 巖2

（1.滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州 239000；2.安慶師范大學(xué)，安徽 安慶 246133）

在我國醫(yī)藥領(lǐng)域、化妝品領(lǐng)域包括部分香料當(dāng)中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一種化合物，其本身具有色滿環(huán)結(jié)構(gòu)單元的特性，因此將其運(yùn)用在臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中，對于疾病治療有著特殊療效.以6-氟4-色滿酮-2-羧酸為例，通過特殊的工藝技術(shù)將這一化合物加工成藥物法地司他即Fidaraestat，能夠有效幫助患者調(diào)節(jié)胰島素，并對由糖尿病引發(fā)的腦梗死、腦萎縮等疾病也有一定的輔助治療.在此背景下，本文將重點(diǎn)圍繞6-氟4-色滿酮-2-羧酸及其合成進(jìn)行簡要分析研究.

6-氟4-色滿酮-2-羧酸；化學(xué)拆分；合成

作為當(dāng)前在糖尿病以及相關(guān)并發(fā)癥治療方面有著突出療效的藥物法地司他當(dāng)中，最為重要的中間體，6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成將直接影響到該藥物的研制以及其在糖尿病治療方面的具體療效.但傳統(tǒng)的合成方法需要花費(fèi)較長的合成實(shí)踐，且合成效率比較低下，因此本文將通過探析6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成，嘗試尋找一種更加優(yōu)化的合成方法.

1 6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成方法及優(yōu)化措施

長期以來在自然界當(dāng)中一直存在著一種獨(dú)特的化合物即色滿酮類化合物，因其具有其他化合物無可比擬的藥理活性，因此而得到人們的廣泛關(guān)注，尤其是經(jīng)過多年的發(fā)展，該類化合物已經(jīng)被廣泛運(yùn)用在藥物合成制造當(dāng)中.研究人員通過實(shí)驗(yàn)了解到在色滿酮類化合物當(dāng)中有一種化合物，即6-氟4-色滿酮-2-羧酸具有較好的抗炎、殺菌特性，通過對其進(jìn)行合成之后可以成為某些抑制醛糖還原酶的藥劑當(dāng)中，最為重要的中間體，從而有效輔助治療糖尿病以及其他由此引起的神經(jīng)性疾病等.

通過對現(xiàn)階段有關(guān)6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的文獻(xiàn)資料進(jìn)行總結(jié)整理之后，我們可以了解到當(dāng)前在合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸方面主要有兩種公認(rèn)的合成方法，第一種即首先通過在水溶液或是氫氧化鈉溶液當(dāng)中，進(jìn)行為時(shí)六個(gè)小時(shí)的氟苯酚以及3－氯丙酸的反應(yīng)，在減壓并將溶劑全部去除干凈之后，對其進(jìn)行酸化處理，此后再使用乙醚對其進(jìn)行萃取和洗滌，最終得到氟苯氧丙酸1化合物，此時(shí)只需要通過使用PPA作為環(huán)合劑，即可完成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成制備，該種合成方法能夠獲得大約16%的收率.而另一種合成方法則是通過選用乙酰氨基苯酚以及3-氯丙酸，而后與前一種合成方法一樣需要經(jīng)過包括醚化、環(huán)合等一系列處理之后，最終完成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成，這一合成方法能夠獲得大約5%的收率.雖然兩種合成方法均可以完成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成，但總體上來看，兩種合成方法均存在合成時(shí)間較長、操作較為復(fù)雜等局限性.

在此基礎(chǔ)之上，本文提出了一種更加優(yōu)化的合成方法，即首先通過反應(yīng)制備氟苯酚，此后分別選用順丁烯二酸酐和無水三氯化鋁，作為?；噭┖痛呋瘎纱送瓿?-丁烯酸等合成工作，之后將其放入在100ml濃度為20%的NaHO溶液當(dāng)中，再進(jìn)行酸化之后即可獲得6-氟4-色滿酮-2-羧酸這一化合物.相比于傳統(tǒng)的合成方法，本文提出的合成方法操作更加簡便，用時(shí)更短且產(chǎn)量更高，具有較高的應(yīng)用價(jià)值.

2 6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成實(shí)驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

在合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中需要使用的實(shí)驗(yàn)設(shè)備包括電子天平、三口圓底燒瓶、溫度計(jì)等等，同時(shí)為有效驗(yàn)證會(huì)影響6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的因素，還將在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中使用紅外光譜儀等測定儀器，所有設(shè)備儀器在使用之前均需要進(jìn)行校正和質(zhì)量檢驗(yàn)，由此保障6-氟4-色滿酮-2-羧酸的成功合成.

2.2 合成氟苯甲醚3

根據(jù)本文提出的優(yōu)化合成法，在進(jìn)行6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的過程中，首先需要合成氟苯甲醚3，在此過程中筆者將選擇使用王海威、李志成（2011）等人的合成實(shí)驗(yàn)方法.其在論述當(dāng)中說明，在進(jìn)行氟苯甲醚3的合成時(shí)，首先使用電子秤稱取了8g的氟苯酚，之后在燒杯當(dāng)中配置了140ml濃度為5%的NaHO溶液，并在其中徹底溶解8g的氟苯酚，而后將40ml的C2H6O4S滴加在已經(jīng)溶解了氟苯酚的NaHO溶液當(dāng)中，在經(jīng)過充分?jǐn)嚢柚筮M(jìn)行長達(dá)八個(gè)小時(shí)的回流，采用自然冷卻的方式將其將至室溫之后，分三次每次使用30ml的C4H8O2對其進(jìn)行萃取、干燥和蒸餾之后，收集153到155℃的餾分，最后可以得到8.5g的氟苯甲醚3，其產(chǎn)率超過96%，具有良好的實(shí)用性[1].

2.3 合成4-（5-氟-2-羥基苯基）-4-酮-2，3-丁烯酸4

在完成氟苯甲醚3的合成之后，想要合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸還需要進(jìn)行3-丁烯酸4以及4-（5-氟-2-羥基苯基）-4-酮-2的合成.而在此過程當(dāng)中，筆者將選擇使用方煜，姜閃閃（2010）等人的實(shí)驗(yàn)方法.其在論著當(dāng)中提及將3.90g，質(zhì)量為0.04摩爾的順丁烯二酸酐加入250ml的燒瓶當(dāng)中，但其在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中使用的燒瓶不僅帶有溫度計(jì)，而且裝有CaCl?干燥管作為回流裝置的實(shí)驗(yàn)燒瓶，此后其將2.9g質(zhì)量為0.023摩爾的氟苯甲醚，15g質(zhì)量為0.12摩爾的無水三氯化鋁以及90ml的1，2-二氧乙烷依次加入到燒瓶當(dāng)中，經(jīng)過六個(gè)小時(shí)的回流之后，即可得到大約4g左右，顏色呈透明微黃色的固體物質(zhì)，即為4-（5-氟-2-羥基苯基）-4-酮-2以及3-丁烯酸4的化合物，根據(jù)方煜，姜閃閃（2010）等的進(jìn)一步研究計(jì)算可以得知，其通過采用此種合成方法，產(chǎn)率能夠保持在87%以上，因此筆者認(rèn)為在進(jìn)行3-丁烯酸4以及4-（5-氟-2-羥基苯基）-4-酮-2的合成時(shí)，選擇方煜，姜閃閃（2010）等人的實(shí)驗(yàn)方法具有更高的有效性[2].

2.4 合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸

在最后進(jìn)行6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的過程當(dāng)中，為確保能夠順利完成合成并盡可能提高合成產(chǎn)率，筆者在此過程中將選擇使用楊運(yùn)旭，王乃興（2015）等人的實(shí)驗(yàn)方法.其在進(jìn)行6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的過程當(dāng)中，首先使用了電子秤稱取了質(zhì)量為0.01摩爾，共計(jì)2.7g的化合物，并將其溶解在質(zhì)量為100ml，濃度為20%的NaHO溶液當(dāng)中，將其放置在室溫之下進(jìn)行充分?jǐn)嚢柚筮M(jìn)行TLC跟蹤，并隨時(shí)觀察攪拌反應(yīng)的情況，等待攪拌反應(yīng)徹底結(jié)束之后，在溶液當(dāng)中適當(dāng)添加適量的鹽酸用以完成對溶液酸堿度的調(diào)節(jié)，將溶液調(diào)至pH值為2時(shí)進(jìn)行抽濾，再對過濾物進(jìn)行充分干燥之后即可得到顏色微微泛白的固體，即為6-氟4-色滿酮-2-羧酸化合物.楊運(yùn)旭，王乃興（2015）等人在此次實(shí)驗(yàn)當(dāng)中總共獲得了2.52g的化合物，并且經(jīng)過計(jì)算之后可知其產(chǎn)率為90%.

3 結(jié)果與討論

3.1 合成受投料量影響

筆者在對楊運(yùn)旭，王乃興（2015）等人以及王海威、李志成（2011）等人的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究的過程中，發(fā)現(xiàn)其均在論著當(dāng)中提到投料量會(huì)對最終的合成結(jié)果和收率產(chǎn)生一定影響.尤其是王海威、李志成（2011）等人在研究當(dāng)中證明其在進(jìn)行氟苯甲醚3的合成過程中，將氟苯酚的投料量固定設(shè)置在0.8g，此后其在對氟苯酚投料量比影響收率的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)投料量為0.5g時(shí)，最終可以獲得90%的收率，而當(dāng)投料量為0.6g時(shí)收率則為92%，當(dāng)投料量變化為0.8g時(shí)，收率則增加至96%，當(dāng)投料量設(shè)定在1g時(shí)，最終的收率依舊為96%，當(dāng)投料量設(shè)定在1.2g后，最終的收率仍然固定在25%.因此在合成實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，將氟苯酚的投料量設(shè)定在0.8g時(shí)能夠在有效完成合成的基礎(chǔ)之上，獲得最優(yōu)的收率[4].

3.2 合成受催化劑影響

在進(jìn)行6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成的實(shí)驗(yàn)過程中，催化劑的使用也會(huì)在一定程度上影響最終的合成結(jié)果以及化合物的收率.根據(jù)謝洪明，鄧炳初（2016）等人在論著當(dāng)中的記錄，其在合成過程中通過加入碘化鉀作為催化劑，在碘化鉀的作用之下，液體表面原本的張力得到明顯降低，而且溶液和溶液之間的界面張力也有所下降，使得不同類的物質(zhì)也可以自由地相互作用和擴(kuò)散.在合成當(dāng)中加入適量的催化劑能夠使得在投入氟苯酚后，水不再緊緊包圍酚氧負(fù)離子，進(jìn)而加快反應(yīng)效率，最終實(shí)現(xiàn)提升產(chǎn)率的目的[3].

3.3 合成受環(huán)化劑影響

筆者在通過查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)資料之后，最終選用了PPA幫助完成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成，但最終的收率并未到達(dá)王海威、李志成等人（2011）在論著當(dāng)中提及的96%的收率.經(jīng)過進(jìn)一步的分析研究，筆者發(fā)現(xiàn)可能是由于PPA比較容易受到合成時(shí)間、環(huán)境溫度等各種因素的影響，因此使得部分反應(yīng)物出現(xiàn)了碳化的情況，最終降低了化合物的收率.因此通過重新選用環(huán)化劑之后這一問題得到有效解決，可見環(huán)化劑也會(huì)對6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成產(chǎn)生一定影響.

總而言之，本文通過在以往合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的方法之上，嘗試提出了一種操作更加便捷、合成用時(shí)更短且長效更高的一種6-氟4-色滿酮-2-羧酸合成方法.并通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該合成方法的有效性，在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中我們可以看出投料量、催化劑等均會(huì)對最終的合成結(jié)果產(chǎn)生一定影響.因此在合成6-氟4-色滿酮-2-羧酸的過程當(dāng)中，還需要結(jié)合實(shí)際情況對催化劑等劑量以及合成的時(shí)間、環(huán)境溫度等進(jìn)行嚴(yán)格控制，進(jìn)而有效保障6-氟4-色滿酮-2-羧酸的成功合成.

〔1〕葉乾堂，王輝輝，王海威，李志成.6-氟4-色滿酮-2-羧酸的合成[A].中國化學(xué)會(huì)(The Chinese Chemical Society)、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所(The Changchun Institute of Applied Chemistry，CAS).中國化學(xué)會(huì)第十二屆全國應(yīng)用化學(xué)年會(huì)論文集[C].中國化學(xué)會(huì)(The Chinese Chemical Society)、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所 (The Changchun Institute of Applied Chemistry，CAS)，2011:1.

〔2〕李志成，方煜，姜閃閃，王海威，盧奎.6-氟-4-色滿酮-2-羧酸的合成研究 [A].河南省化學(xué)會(huì).河南省化學(xué)會(huì)2010年學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要集[C].河南省化學(xué)會(huì)，2010.1.

〔3〕寇玉輝，張英俊，謝洪明，鄧炳初，鄢明.(2S，4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸酯的合成[J].合成化學(xué)，2016（11）:990-993.

〔4〕楊運(yùn)旭，王乃興，盛瑞隆，張軍平，于安光，汪武衛(wèi).6-氟-色滿-2-羧酸的合成及其 (R)-，(S)-光學(xué)異構(gòu)體的拆分研究[J].有機(jī)化學(xué)，2015（02）:201-203+137.

O62；TQ463

A

1673-260X（2017）11-0009-02

2017-09-19

2016年國家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目；2017年度安徽省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（KJ2017A906）