黃倩倩 馬建加 吳 強 劉彬彬 綜述 沐曉芹 劉樹林 審校

腫瘤干細胞及腫瘤靶向治療的研究進展

黃倩倩 馬建加 吳 強 劉彬彬 綜述 沐曉芹 劉樹林 審校

研究發(fā)現(xiàn)引起腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的根源是腫瘤中一少部分具有無限增殖能力的腫瘤干細胞，其在體內(nèi)長期存在并不斷自我更新，使腫瘤快速增殖且侵襲、轉(zhuǎn)移能力增加，藥物敏感性減弱，成為臨床治療的難題。因此，深入了解腫瘤干細胞進而尋找抑制腫瘤干細胞的方法對臨床靶向治療腫瘤具有重要意義。本文從腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)過程、生物學特性、鑒別及培養(yǎng)方法等方面進行了闡述，根據(jù)其特點總結(jié)針對腫瘤干細胞治療腫瘤的方法，并重點綜述抗生素治療腫瘤干細胞的研究進展。

腫瘤干細胞；復發(fā)；轉(zhuǎn)移；靶向治療；抗生素

目前臨床治療癌癥的主要方法是放療、化療和手術(shù)切除等。放化療的方法雖然殺死了癌細胞，但也影響了機體正常細胞的功能，副作用極大，而手術(shù)治療的創(chuàng)傷會導致機體免疫力下降，且手術(shù)治療僅對部分尚未擴散的腫瘤有效，適用范圍比較局限[1]。更重要的是，即使經(jīng)過系統(tǒng)治療，惡性腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移幾率仍很高，這是腫瘤治療最終失敗的主要原因。最新研究表明，具有無限增殖能力的腫瘤干細胞是引起腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的根源[2]，因此，抑制甚至根除腫瘤干細胞是治療腫瘤的有效措施。

1 腫瘤干細胞

1.1 腫瘤干細胞的特點

腫瘤干細胞(Cancer stem cells，CSCs)是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞的一種特殊細胞。“腫瘤干細胞學說”認為腫瘤是由腫瘤干細胞和由它分化出的程度不均一的細胞團組成的。腫瘤干細胞能夠在體內(nèi)長期存在并不斷自我更新，其生長增殖迅速，且生長過程常常不受機體的限制，能產(chǎn)生大量子代細胞[4]。腫瘤干細胞具有很強的抵抗能力，大多數(shù)藥物能夠作用于腫瘤細胞卻對腫瘤干細胞無效[5]，其抗凋亡分子增多[6]，細胞DNA修復能力也增強[7]，在體內(nèi)，腫瘤干細胞通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、表達趨化因子受體和促進血管生成等機制獲得很強的侵襲轉(zhuǎn)移能力[8]，腫瘤干細胞的這些特性使得臨床常規(guī)治療對腫瘤干細胞的作用較弱甚至無效，引起腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，成為臨床治療的一個難題。

1.2 腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)

最早發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞存在的直接證據(jù)是在上世紀90年代，加拿大多倫多大學的Bonnet教授從急性髓樣白血病病人的血液中分離出了具有特異表面抗原CD34+CD38-的細胞亞群，這些特殊的細胞亞群僅占白血病細胞的5%，具有很強的體內(nèi)成瘤能力，并且可以被誘導分化為腫瘤的其他細胞亞型[9]。2003年科學家Al-Hajj從乳腺癌病人實體瘤中分離得到表面標志物為CD44+CD24-/lowLineage-的乳腺癌干細胞[10]，隨后研究人員在胰腺癌[11]、結(jié)腸癌[12]、肝癌[13]等多種實體瘤中也分離得到了腫瘤干細胞。

2012年，科學家們在皮膚[14]、腦[15]和腸道腫瘤[16]中追蹤到了腫瘤干細胞，首次在腫瘤原生環(huán)境中確定腫瘤干細胞的存在。這些科學家的發(fā)現(xiàn)證實了腫瘤的生長確實來源于腫瘤干細胞，為“腫瘤干細胞學說”的發(fā)展奠定了基礎。

1.3 腫瘤干細胞的分離培養(yǎng)及鑒定

腫瘤干細胞不僅在人體和動物體內(nèi)能追蹤到，還能將其從腫瘤病灶中分離進行培養(yǎng)，通過一定的方法與腫瘤細胞相區(qū)別。日本科學家Kondo采用Liberase DH酶分離消化腸癌組織，收集培養(yǎng)并擴增后得到球狀腫瘤干細胞團[17]，其特異性表面標記物CD133呈陽性，有腺癌的組織學特點。與普通腫瘤細胞相比，腫瘤干細胞具有更強的致瘤能力[18]，這是區(qū)別腫瘤細胞和腫瘤干細胞的方法。此外，檢測腫瘤干細胞表面特異性標志物是常用的區(qū)分腫瘤干細胞與普通腫瘤細胞的方法，常見的標志物有CD44、ESA、CD24、CD133、CD105等[19]，除了腸癌腫瘤干細胞利用這種方法已被分離并證實[17]，澳大利亞科學家Hubbard從病灶中分離培養(yǎng)也得到了子宮內(nèi)膜癌干細胞[20]，其表面特異性標志物為CD133+。

腫瘤細胞系培養(yǎng)也能得到腫瘤干細胞[21]，腫瘤干細胞在無血清培養(yǎng)基(Serum-free medium，SFM)中懸浮生長，鏡下觀察呈亮的、光滑的球狀細胞[17]，而普通腫瘤細胞貼壁生長，在SFM中長時間培養(yǎng)會因缺乏血清而停止生長最終死亡，利用此特點也能分離腫瘤干細胞與普通腫瘤細胞[22]。美國科學家Hemmati和加拿大科學家Singh就采用SFM篩選法從腦瘤病灶中分離培養(yǎng)得到了人腦瘤干細胞[22-23]。

2 抑制腫瘤干細胞靶向治療腫瘤

2.1 阻斷腫瘤干細胞信號轉(zhuǎn)導通路

阻斷腫瘤干細胞信號通路能夠有效抑制腫瘤干細胞生長。參與腫瘤干細胞信號轉(zhuǎn)導的通路主要有Hedgehog信號通路、Wnt信號通路、Notch信號通路和PTEN信號通路。這些信號通路在細胞的增殖、分化、凋亡、衰老、自我更新等方面發(fā)揮著重要作用，阻斷這些信號轉(zhuǎn)導通路能夠有效抑制腫瘤干細胞的生長，是腫瘤治療的重要靶點。

Hedgehog信號通路與胚胎干細胞和成體干細胞的增殖和分化有關(guān)，是高度保守的信號通路，其分泌的蛋白家族是細胞間信號分子，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。在乳腺癌干細胞中，Hedgehog信號通路的配體高表達，活化的Hedgehog信號通路調(diào)控細胞自我更新，增加乳腺微球體細胞的數(shù)量、改變?nèi)橄傥⑶蝮w的大小，阻斷Hedgehog信號通路能減少腫瘤干細胞群，有效抑制腫瘤的生長[24]。

Wnt是一種富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，在調(diào)控細胞增殖、分化、遷移等方面發(fā)揮著重要作用，異常的Wnt信號轉(zhuǎn)導導致多種疾病的發(fā)生?？茖W家Malanchi等在研究皮膚癌干細胞時發(fā)現(xiàn)這些干細胞發(fā)揮生物學效應依賴Wnt/β-catenin信號通路，而β-catenin基因敲除的小鼠，腫瘤干細胞消失，腫瘤病灶消退，說明阻斷Wnt信號通路能有效抑制腫瘤干細胞的生長[25]。

Notch信號通路通過相鄰細胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細胞的凋亡、增殖和分化，抑制Notch信號可以降低腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞比例[26]。PTEN為磷酸酶及張力蛋白同源物，PTEN信號通路參與調(diào)控基因組的穩(wěn)定性、干細胞的自我更新和細胞衰老。

2.2 改變腫瘤干細胞生長微環(huán)境

細胞外基質(zhì)、間質(zhì)細胞、血管和炎癥細胞等均是腫瘤干細胞生長的微環(huán)境，改變腫瘤干細胞生長微環(huán)境可以有效殺死腫瘤干細胞[3]，也被作為腫瘤治療的重要靶點[27]。

2002年Reardon[28]發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)中存在癌癥相關(guān)性成纖維細胞，這些成纖維細胞可表達腫瘤特異性ECM蛋白，特異性的放射標記抗體與ECM蛋白結(jié)合則可改變腫瘤細胞外基質(zhì)，從而有效抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤中腫瘤干細胞增殖。

2.3 阻斷腫瘤干細胞線粒體呼吸

阻斷腫瘤干細胞線粒體呼吸可以抑制腫瘤干細胞的增殖[21]。腫瘤干細胞的增殖迅速，新陳代謝旺盛，比其他細胞更依賴于有氧呼吸，需要更多的線粒體提供能量[29]。

Sancho等發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞高度依賴糖酵解，而胰腺癌干細胞傾向于利用氧化磷酸化，其生長更加依賴線粒體的有氧呼吸提供能量。二甲雙胍通過抑制胰腺癌干細胞的線粒體，中斷胰腺癌干細胞氧化磷酸化過程，導致細胞缺乏能量，誘導細胞發(fā)生凋亡，從而靶向抑制胰腺癌干細胞的生長[30]。

2.4 降低腫瘤干細胞膜表面轉(zhuǎn)運蛋白活性

降低腫瘤干細胞膜表面轉(zhuǎn)運蛋白活性也能抑制腫瘤干細胞的生長。腫瘤干細胞存在高效的外排系統(tǒng)是其產(chǎn)生多藥耐藥的原因之一，而這些外排系統(tǒng)依賴藥物轉(zhuǎn)運蛋白[19]?，F(xiàn)已證實腫瘤干細胞表面高表達ATP結(jié)合核轉(zhuǎn)運蛋白ABC，能將各種化療藥物運至胞外，使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，提高細胞生存能力[31]。撲熱息痛可以抑制乳腺癌干細胞轉(zhuǎn)運蛋白ABC的表達，誘導乳腺癌細胞系MDA-MB-231中干細胞的分化，抑制腫瘤生長，撲熱息痛與多柔比星聯(lián)合應用于乳腺癌小鼠，腫瘤的生長受到顯著抑制[32]。

2.5 誘導腫瘤干細胞分化

腫瘤干細胞誘導分化治療是指用特定誘導劑促進腫瘤干細胞向成熟細胞方向分化，誘導分化能夠使腫瘤干細胞失去自我更新的能力[33]，促進其凋亡和抑制增殖，達到靶向治療腫瘤的目的。細胞因子抑瘤素M能促進上皮細胞黏附因子陽性的肝癌干細胞分化，其與5-氟尿嘧啶合用，可增強對癌細胞的殺傷作用，抑制腫瘤生長[34]?？茖W家Piccirillo[35]還發(fā)現(xiàn)誘導劑骨形成蛋白能夠促進CD133+腦瘤干細胞的分化，并降低其致瘤能力，治療效果很好。

2.6 針對腫瘤干細胞分子標志物的免疫治療(CAR-T)

腫瘤干細胞上存在著很多可以被免疫系統(tǒng)識別的腫瘤抗原，這為靶向腫瘤干細胞的免疫治療提供了理論基礎[36]。Wang等[37]制備出了一種用腫瘤干細胞標記物CD133抗體修飾的納米管系統(tǒng)，這種系統(tǒng)能夠抑制腦膠質(zhì)瘤干細胞的生長，與熱輻射協(xié)同阻止腫瘤球體形成，達到很好的治療效果。

3 抗生素靶向抑制腫瘤干細胞

抗生素的使用已有幾十年的的歷史，在臨床上通常用于抑制或殺滅細菌等病原微生物。近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗生素對于腫瘤干細胞也有明顯的抑制作用。

3.1 鹽霉素

鹽霉素(Salinomycin)是一種對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和各種球蟲有較強的抑制和殺滅作用的一元羧酸聚醚類抗生素。2009年鹽霉素被發(fā)現(xiàn)能靶向作用于腫瘤干細胞，其抑制乳腺癌干細胞的作用比紫杉醇高100倍，通過抑制細胞中CD44基因的表達，抑制腫瘤的生長，并促進腫瘤細胞的分化[38]。鹽霉素能減少結(jié)直腸癌細胞系中CD133陽性的細胞亞群，降低腫瘤細胞的定植和侵襲能力，減少結(jié)腸直腸癌的惡性特征，發(fā)揮抗癌的作用[39]。近年來還發(fā)現(xiàn)鹽霉素對胰腺癌干細胞、非小細胞肺癌干細胞也有明顯抑制作用[40-41]。

3.2 雷帕霉素

雷帕霉素(Rapamycin)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，除了抗菌，還可用于抗癌。雷帕霉素是哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路抑制劑，mTOR信號通路在調(diào)節(jié)細胞生長和增殖相關(guān)蛋白的合成、細胞的代謝等多個方面發(fā)揮重要作用，其在腫瘤中異常激活[42]。雷帕霉素與mTOR選擇性抑制劑PP242聯(lián)合應用能夠減少干細胞樣結(jié)直腸癌球狀細胞的形成，是結(jié)直腸癌干細胞靶向治療的一個潛在藥物[43]。

3.3 硫鏈絲菌肽

硫鏈絲菌肽(Thiostrepton)又稱蘚霉素或硫活素，能抑制結(jié)直腸癌干細胞球體和集落形成，誘導細胞凋亡，減少腸癌干細胞特異性標志物如CD44、ALDH1等表達，減少結(jié)直腸癌干細胞的比例，其與抗腫瘤藥奧沙利鉑聯(lián)合應用還能增強奧沙利鉑的抗癌作用[44]。

3.4 其他抗生素

近年來，研究者利用廣譜抗細菌和抗寄生蟲藥物的副作用——影響真核細胞線粒體功能來抑制腫瘤干細胞，這些抗生素包括大環(huán)內(nèi)脂類、四環(huán)素類、甘氨酰環(huán)素類、抗寄生蟲類、酰胺醇類，它們對乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌干細胞均有抑制作用，通過抑制腫瘤干細胞內(nèi)線粒體的生物合成，影響細胞的增殖和活力，達到治療目的[21]。

抗生素在合理應用情況下對正常細胞損傷很小，相比于放化療法，其副作用小，具有極大的臨床應用潛力。與抗腫瘤藥物相比，其價格相對低廉，如果能進一步證實抗生素對腫瘤的療效，將能極大減輕社會和患者的經(jīng)濟負擔，也是臨床治療腫瘤的一個巨大突破。

4 小結(jié)與展望

隨著科學家對腫瘤干細胞的研究不斷深入，“腫瘤干細胞學說”取得了突破性的進展。目前科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞維持的分子機制，因此，根據(jù)這些機制研發(fā)更安全、有效、經(jīng)濟的抗腫瘤藥物，靶向抑制腫瘤干細胞從而更有效地治療腫瘤，將成為未來抗腫瘤藥物的重要研究方向。

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Researchprogressontumorstemcellsandtumortargetedtherapy

HUANGQianqian，MAJianjia，WUQiang，LIUBinbin，MUXiaoqin，LIUShulin

Harbin Medical University，Genomics Research Center of Harbin Medical University，Harbin 150081，China

The root cause of tumor recurrence or metastasis is a small part of the tumor with unlimited proliferation of tumor stem cells，which can exist for a long time and continue to self-renewal causing rapid tumor proliferation and invasion，metastasis capacity，drug sensitivity，eventually resulting in the problem of weakened clinical treatment.Therefore，it is of great importance to in-depth understanding of tumor stem cells and then to seek strategies to suppress tumor stem cells in clinical targeted tumor therapy.In this paper，the discovery process of tumor stem cells，biological characteristics，identification and culture methods were described to summary a variety of methods to inhibit tumor stem cells according to their characteristics so as to treat tumor.Moreover，it focuses on the research progress on antibiotic treatment of cancer stem cells.

Cancer stem cells；Recurrence；Metastasis；Targeted therapy；Antibiotics

國家自然科學基金(NSFC81671980)；博士后科研啟動金(LBH-Q15080)；黑龍江省教育廳創(chuàng)新科學研究專項(2016JCZX53)

哈爾濱醫(yī)科大學；哈爾濱醫(yī)科大學基因組中心(哈爾濱 150081)

黃倩倩，女，(1994-)，本科在讀，從事臨床藥學的研究。

沐曉芹，E-mail：muxiaoqin@ems.hrbmu.edu.cn

R730.5

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.010

(收稿：2017-05-24)