李巖異，張衛(wèi)婷

華北制藥金坦生物技術股份有限公司，河北 石家莊 050010

IL-6: TNF-α之后的類風濕關節(jié)炎治療關鍵靶點

李巖異，張衛(wèi)婷

華北制藥金坦生物技術股份有限公司，河北 石家莊 050010

IL-6是一種重要的細胞因子，在類風濕關節(jié)炎發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。本文對已上市的IL-6受體單克隆抗體tocilizumab對類風濕關節(jié)炎的臨床療效和安全性進行了總結，并和TNF-α阻斷藥物進行了對比，證明tocilizumab在藥物療效和副作用方面與TNF-α阻斷藥物相比各有優(yōu)劣。另外也對在研的IL-6通路阻斷單抗的臨床試驗結果進行了總結。結合本中心近年的研究和總結，IL-6是繼TNF-α之后的另一個重要的類風濕關節(jié)炎治療關鍵靶點，該類藥物的上市為以后類風濕關節(jié)炎的個性化治療提供了更多的選擇。

IL-6，單克隆抗體，類風濕關節(jié)炎

本世紀之前，類風濕關節(jié)炎治療藥物主要是 小 分 子 非 甾 類 抗 炎 藥 (Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 和合成類類風濕緩解藥物 (Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)。隨著生物制藥的迅猛發(fā)展，21世紀初大分子類風濕緩解藥物 (bDMARDs)的上市才改變了這一狀況。TNF-α是目前已上市的bDMARDs主要靶點。TNF-α阻斷藥物與MTX (Methotrexate，甲氨碟呤) 聯(lián)用對于MTX響應不足的類風濕關節(jié)炎病人有很好的療效，大約有20%-50%的類風濕關節(jié)炎病人在聯(lián)用6個月內(nèi)達到了臨床緩解的效果[1-2]。然而還有一大部分人對于TNF-α阻斷藥物響應不足或長期使用后效果下降，副作用增強。這就需要一些針對其他靶點的藥物進行替代治療[3]。

IL-6是一種重要的多效性細胞因子，由體內(nèi)多種細胞分泌。它是一種糖蛋白，分子量約為21-28 kDa，包含4個螺旋-環(huán)結構。IL-6可與IL-6R特異結合。IL-6受體有2種形式：膜結合受體 (mIL-6R) 和可溶性受體 (sIL-6R)[4]。IL-6與IL-6R (包括mIL-6R和sIL-6R) 結合后，形成IL-6/IL-6R復合體，與gp130結合，啟動下游包括JAK/STAT、ERK和PI3K在內(nèi)的IL-6信號通路。IL-6有 3個不同的受體結合位點，分別被命名為“site 1”、“site 2”和“site3”。其中“site 1”主要負責與IL-6R結合；“site 2”結合在gp130的2號結構域和3號結構域交界的區(qū)域；“site 3”結合在 gp130的 1號結構域或Ig-like 結構域上[5]。

IL-6也是類風濕性關節(jié)炎的關鍵細胞因子，它對類風濕關節(jié)炎的主要致病作用包括促進炎癥相關的B細胞和Th17細胞的分化以及急性期蛋白的合成；誘導破骨細胞分化，造成關節(jié)損傷；與 IL-1共同誘導基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)的產(chǎn)生，破壞關節(jié)軟骨等[6-8]。類風濕性關節(jié)炎病人的血清中的IL-6水平高于正常水平，而利用DMARDs治療后，血清IL-6水平明顯降低，這證明血清 IL-6水平與疾病活躍程度是相關的[9]。當類風濕關節(jié)炎病人接受 IL-6受體(IL-6R)的 單 克 隆 抗 體 藥 物 tocilizumab (ACTEMRA，Roche) 治療后，病情得到明顯緩解，更進一步證明了IL-6在類風濕關節(jié)炎中的重要作用[10]。

1 IL-6通路抑制藥物的臨床應用

tocilizumab是第1個針對 IL-6R靶點的抗類風濕關節(jié)炎單抗藥物，也是目前唯一一個單獨使用療效優(yōu)于甲氨喋呤的抗類風濕關節(jié)炎生物藥物。tocilizumab于2009年上市，主要應用于對傳統(tǒng)DMARD和TNF-α阻斷藥物響應不足或由于長期使用產(chǎn)生抗藥性的病人。

tocilizumab在上市前共進行了 7項針對類風濕性關節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗，分別驗證了單獨使用tocilizumab以及與其他DMARD聯(lián)用時對類風濕性關節(jié)炎的治療效果。結果顯示單獨使用tocilizumab治療24周后可顯著改善TNF-α抑制藥物和MTX不敏感患者的病情，8 mg/kg tocilizumab組ACR20 (ACR20、ACR50、ACR70均為美國風濕病學會 (ACR) 療效評價指標)，詳見參考文獻[11]響應率達到 70%-80%，而MTX 對照組的響應率只有 25%-53%[12-13]。8 mg/kg tocilizumab與MTX聯(lián)用24周后，TNF-α阻斷藥物和MTX不敏感患者的ACR20響應率分別為50%和59%，MTX對照組的ACR20響應率僅為10%和26%[14-15]。8 mg/kg tocilizumab與MTX聯(lián)用52周后，MTX響應不足患者的ACR20響應率為56%，而MTX對照組的ACR20響應率僅為25%[16]。

在完成Ⅲ期試驗之后，羅氏公司又進行了一系列的針對類風濕關節(jié)炎的Ⅲb和Ⅳ期臨床試驗。一項涉及 MTX不敏感患者的名為ACT-RAY的臨床試驗表明，用藥 24周后，單用 tocilizumab組以及 tocilizumab+MTX組的ACR20、ACR50和ACR70的響應率分別為70% vs 72%、40% vs 46%和25% vs 25%，表明單用tocilizumab和 tocilizumab+MTX聯(lián)用的療效相當[17]。另外一項臨床試驗表明，分別單用tocilizumab和 adalimumab的 ACR20、ACR50和ACR70的響應率分別為65% vs 49%、33% vs 18%和47% vs 28%，證明單用tocilizumab的療效明顯好于單用adalimumab[18]。

目前在日本，tocilizumab已被作為一線生物藥物，廣泛應用于對MTX和sDMARD響應不足的類風濕關節(jié)炎病人[19]。歐洲風濕病防治聯(lián)盟 (EULAR) 在2013年新出版的“有關使用合成及生物改善病情抗風濕藥(DMARD)治療類風濕關節(jié)炎 (RA) 的最新推薦意見”中進一步將tocilizumab推薦作為必需接受生物DMARD單藥治療患者的優(yōu)先選擇藥物，將 tocilizumab提升到了和 TNF-α阻斷藥物相同的地位[20]。tocilizumab在類風濕治療領域取得的巨大成功，更加推動了IL-6拮抗藥物的研發(fā)進程。

2 在研IL-6抑制藥物

目前在研的 IL-6或 IL-6R 單抗主要有sarilumab、 sirukumab、 bolokizumab 和clazakizumab。

sarilumab是由Sanofi和Regeneron共同開發(fā)的第 1個以 IL-6R為靶點的全人源單克隆抗體 (tocilizumab為人源化單克隆抗體)，通過皮下注射給藥，結合體內(nèi)的IL-6R，阻斷其與IL-6分子的結合，從而抑制IL-6信號通路，達到緩解疾病的目的。Sanofi和Regeneron于2014年6月12日聯(lián)合發(fā)布的名為SARIL-RA-MOBILITY的關于 sarilumab的最新Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，sarilumab聯(lián)用MTX對于那些對MTX響應不足的類風濕關節(jié)炎病人有顯著療效。1 197位患者被隨機分成3組 (150 mg sarilumab+MTX，200 mg sarilumab+MTX，placebo+MTX，q2w)，試驗達到了所有3項主要終點 (P＜0.000 1)。150 mg、200 mg sarilumab試驗組vs對照組的各項指標分別為：24周的ACR20分別為58%，66% vs 33%；16周的HAQ-DI (患者健康程度調(diào)查問卷，分數(shù)越高代表病情越嚴重) 分別為–0.53，–0.55 vs–0.29；52周時mTSS為0.90，0.25，vs 2.78。感染是最常見副作用，且sarilumab治療組的副作用明顯高于對照組。嚴重感染發(fā)生比率分別為150 mg組，2.6%；200 mg組，4.0%；對照組，2.3%。今年 3月份的最新數(shù)據(jù)結果顯示，對于甲氨蝶呤不耐受或不適用的活動性類風濕性關節(jié)炎患者，皮下注射sarilumab可明顯改善患者DAS28-ESR (DAS28為類風濕疾病活動程度評分，ESR為紅細胞沉降率，可作為判斷炎癥活動度的可靠指標)評分 (P＜0.000 1)，且順利達到ACR20、ACR50和ACR70等臨床次級終點，有效改善身體機能 (HAQ-DI變化值，P＜0.01)，效果明顯優(yōu)于 adalimumab，且不良反應事件發(fā)生率與 adalimumab相似。目前 FDA 已受理sarilumab的上市申請。

sirukumab是由強生和葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)的針對IL-6的全人源單克隆抗體。目前正在進行Ⅲ期臨床試驗，并計劃在今年向FDA及歐盟提交上市申請。Smolen今年4月份發(fā)表了一項關于sirukumab治療具有MTX治療史的活動期類風濕關節(jié)炎患者的二期臨床試驗結果[21]。結果顯示100 mg sirukumab組患者在治療12周后ACR50為26.7%，而對照組僅為3.3% (P=0.026)，達到了臨床試驗的主要終點。另外，治療12周后兩部分治療組的DAS28-CRP (CRP為C-反應蛋白，類風濕在活動期，血清CRP升高明顯，是觀察病情活動性的指標之一) 指標較對照組都有很大提高，對照組和實驗組的不良反應率接近，無明顯差異。強生公司于今年 6月份剛剛發(fā)布的了一項關于 sirukumab治療DMARDs效果不好的活動期類風濕關節(jié)炎患者的Ⅲ期臨床試驗結果。結果顯示給藥52周后，50 mg組 (4周1次) 和100 mg組 (2周1次)的SHS (Sharp-van der Heijde評分，一項基于影像學的類風濕關節(jié)炎評分標準) 得分分別為0.50和0.46，與此同時，對照組的得分為3.69。另外，50 mg組和100 mg組的ACR20分別為54.8%和53.5%，而對照組僅為26.4% (P＜0.001)。

olokizumab是由UCB公司開發(fā)的針對IL-6的人源化單克隆抗體，其識別IL-6的“site 3”位點，從而阻止IL-6與gp130的結合，達到抑制IL-6通路的目的[22]。Genovese等發(fā)表了一項旨在研究olokizumab對于TNF抑制劑治療失敗的類風濕關節(jié)炎病人的安全性和有效性研究的Ⅱb 臨床研究結果[23]。試驗組為每4周分別皮下注射60、120或240 mg olokizumab。試驗中治療組與對照組都聯(lián)用 MTX。結果顯示olokizumab達到了其主要臨床終點，治療12周后 olokizumab治療組 DAS28-CRP指標較對照組有非常顯著的降低，其中 60 mg olokizumab組P=0.000 1；120 mg和240 mg olokizumab組均P＜0.000 1。各個劑量的olokizumab治療效果與 tocilizumab均相似。該項臨床的次要指標ACR20和ACR50也均達到(ACR20: olokizumab治療組=32.5%-60.7%，對照組=17.1%-29.9%；ACR50: olokizumab治療組=11.5%-33.2%，對照組=1.3%-4.9%)。試驗中未出現(xiàn)嚴重不良事件，不良事件發(fā)生率與其他同類藥物類似，無明顯差別。事實上也正因olokizumab的臨床效果與不良反應均與tocilizumab相似，而后者也同樣為IL-6R人源化單克隆抗體，UCB認為其開發(fā)前景有限，因此將olokizumab對外授權給了俄羅斯的R-Phram公司。2015年底R-Phram公司宣布將于今年進行 olokizumab的Ⅲ期臨床試驗。

clazakizumab是百美時施貴寶公司在研的抗類風濕新藥，治療靶點為 IL-6，為人源化單克隆抗體。施貴寶公司2013年美國風濕病協(xié)會年會上公布了clazakizumab的Ⅱb臨床數(shù)據(jù)，結果令人鼓舞。試驗比較了每月皮下注射 25–200 mg clazakizumab，單獨使用或聯(lián)合MTX與單獨使用MTX對中重度類風濕患者的治療效果，并同時以 adalimumab作為對比。結果表明治療 12周后，所有劑量的clazakizumab，無論單獨還是聯(lián)合MTX，治療效果都較單用MTX有明顯提高，達到主要終點 (ACR20)，雖然其并不存在量效關系。這項結果同時證明了其療效與adalimumab相當(clazakizumab+MTX: 55.0%-78.0%；adalimumab+ MTX，76.3%)。其關鍵次要重點，24周時ACR70較 adalimumab略有提高 (clazakizumab+MTX: 27.1%-38.3%；adalimumab+MTX，18.6%)。所有試驗組的不良反應率沒有差別，最常見不良反應為注射反應。嚴重不良反應主要為惡性感染，發(fā)生率與adalimumab相當。

3 IL-6通路抑制藥物與TNF抑制藥物的比較

對現(xiàn)有臨床結果進行綜合比較發(fā)現(xiàn)，IL-6通路抑制劑，包括已上市的tocilizumab和在研品種，無論其靶點是IL-6，還是IL-6R，其臨床效果相當，且不良反應率也沒有明顯差異。正如上文提到的，有許多病人對TNF抑制藥物響應不足或長期使用后效果下降。tocilizumab的多項Ⅲ期臨床試驗表明TNF抑制藥物響應不足或治療效果下降的病人使用tocilizumab可得到良好的治療效果[15,24-25]，事實上，F(xiàn)DA最初批準的 tocilizumab的應用也正基于此。同時，olokizumab臨床試驗也表明其可顯著提高TNF-α阻斷藥物響應不足患者的生活質(zhì)量[23]。以上結果都證明，IL-6抑制藥物可以在一定程度上彌補TNF-α阻斷藥物的不足。綜合兩類藥物臨床結果表明，TNF-α阻斷藥物和IL-6抑制藥物在與MTX聯(lián)用時療效相當。然而MTX作為類風濕關節(jié)炎的一線用藥，雖具有療效明確、安全性良好等優(yōu)點、然而仍有部分類風濕關節(jié)炎病人對MTX表現(xiàn)出不耐受，如禁忌癥、以及合并用藥禁忌等，同時還有部分病人響應不足。最近關于tocilizumab的一項臨床研究表明，對于 MTX 響應不足的病人來說，單獨使用tocilizumab的效果明顯優(yōu)于 adalimumab，這也直接將tocilizumab的地位提升到了和TNF-α阻斷藥物相同的地位，作為MTX響應不足的類風濕關節(jié)炎病人的一線藥物使用[20]。除了上述優(yōu)點之外，與 TNF-α阻斷藥物相比，tocilizumab對全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎療效更為顯著[26-27]；另外，也有臨床試驗表明 tocilizumab可以清除RA引起的淀粉樣病變[28–29]。

在藥物安全性方面，與TNF抑制藥物相比，由于IL-6抑制藥物上市時間還很短，因此其長期安全性數(shù)據(jù)積累還不多。Koike等統(tǒng)計了全日本在 2008年 4月到 2010年 8月間所有接受tocilizumab治療的類風濕性關節(jié)炎患者用藥28周后的藥物安全數(shù)據(jù)，該項統(tǒng)計共涉及7 901名患者。其中整體不良事件發(fā)生率為43.89%，嚴重不良事件發(fā)生率為9.64%[30]。感染是tocilizumab最常見的不良事件，發(fā)生概率為11.06%，嚴重不良事件概率為3.77%。其他嚴重不良事件還包括肺結核 (0.05%)，皮膚感染 (0.89%)，惡性腫瘤(0.48%) 和消化道穿孔 (0.16%) 等。與TNF抑制藥物相比，tocilizumab組的輸液和注射反應、淋巴瘤、嚴重感染和肺結核發(fā)生概率與 TNF-α阻斷藥物相當。但二者之間也存在一定差異，如 tocilizumab治療后會出現(xiàn)一定概率的消化道穿孔 (1.9–2.8/1 000 PYs)，而這在TNF-α阻斷藥物治療中的發(fā)生概率明顯較低 (1.3/1 000 PYs)[31]，因此有憩室炎病史的患者最好不要使用tocilizumab。雖然 TNF-α阻斷藥物可以用來治療銀屑病、紅斑狼瘡等免疫疾病，然而在使用TNF-α阻斷藥物治療類風濕關節(jié)炎過程中，會出現(xiàn)一些銀屑病、紅斑狼瘡等不良反應病例，具體原因還不清楚[32]。而這種情況在tocilizumab治療中并未見報道。另外，其他一些不良反應，如心血管病變等不良反應發(fā)生概率也有一定差異。

關于tocilizumab的藥物留存率的報道并不多，日本大阪大學的研究表明 tocilizumab、infliximab、etanercept和adalimumab的1年藥物繼續(xù)使用率分別為89%、73%、86%和78%；2.5年藥物繼續(xù)使用率分別為79%、47%、78%和 55%，其中 tocilizumab和 etanercept的藥物留存率明顯高于 infliximab和 adalimumab[33]。tocilizumab的停藥原因主要是藥物副作用，而infliximab和 adalimumab的停藥原因主要是臨床療效的原因。而龜田學院的Cohort of Arthritis Biologic Users的研究表明 tocilizumab 和infliximab、etanercept和 adalimumab的藥物安全性及留存率均無明顯差異[34]。

然而，隨著以后的IL-6抑制藥物的陸續(xù)上市，也為我們帶來了一系列新的問題。例如，IL-6和 IL-6R抑制藥物在療效上究竟有沒有差別？當患者使用一種IL-6抑制藥物失效后，換用其他同類藥物是否有效？還是需要換用其他藥物，如TNF-α阻斷藥物等。這些都需要后期進一步研究。

4 展望

總之，TNF-α阻斷藥物作為目前類風濕性關節(jié)炎治療市場的主力軍，其藥物研發(fā)已進入尷尬境地。高額的利潤加上專利到期的臨近，越來越多的仿制藥相繼出現(xiàn)，僅adalimumab一個藥物，2012年在國內(nèi)申請臨床的醫(yī)藥公司有2家，2013年有7家。而就在2016年9月27日，F(xiàn)DA剛剛批準了Amgen的adalimumab生物類似物——Amjevita。而 IL-6通路抑制藥物作為一類類風濕領域新興藥物，其療效并不遜色于TNF-α阻斷藥物，而且在某些方面甚至還有超越，另外藥物不良反應方面與TNF-α阻斷藥物相比也是各有優(yōu)劣。因此，我們可以預見IL-6通路抑制藥物將在未來的類風濕關節(jié)炎治療領域發(fā)揮關鍵作用，為將來類風濕關節(jié)炎的個性化醫(yī)療提供更多選擇。

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(本文責編 陳宏宇)

IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α

Yanyi Li, and Weiting Zhang

North China Pharmaceutical Group Corporation Genetech Biotechnology Co. Ltd., Shijiazhuang 050010, Hebei, China

IL-6 is an important cytokine that plays an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. We summarized the clinical efficacy and safety of tocilizumab, the IL-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis, and compared tocilizumab with TNF-α blocking mAbs. The efficiency of tocilizuamb is equivalent to that of TNF-α blockers, and each of the drugs has its advantages and disadvantages. We also summarized the clinical trials of the mAbs blocking IL-6 pathway in development. According to the results of recent studies by several research teams including our research group, IL-6 is another key target for the treatment of rheumatoid arthritis after TNF-α. The listing of the IL-6 blockers provides more choices for personalized treatment of rheumatoid arthritis in the future.

IL-6, monoclonal antibodies, rheumatoid arthritis

Weiting Zhang. Tel/Fax: +86-311-85380642; E-mail:weentingzh@163.com

10.13345/j.cjb.160241

Received: June 20, 2016; Accepted: October 31, 2016

李巖異, 張衛(wèi)婷. IL-6:TNF-α之后的類風濕關節(jié)炎治療關鍵靶點. 生物工程學報, 2017, 33(1): 36–43.

Li YY, Zhang WT. IL-6: the next key target for rheumatoid arthritis after TNF-α. Chin J Biotech, 2017, 33(1): 36–43.