胡彥，陳 華 綜述，陳娟娟 審 校

(1、南昌大學2012級卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；2、南昌大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，江西南昌330006)

IgG4相關(guān)性疾病臨床表現(xiàn)與診斷

胡彥1，陳 華1綜述，陳娟娟2審 校

(1、南昌大學2012級卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；2、南昌大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，江西南昌330006)

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4－RD）是一種與IgG4密切相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。該疾病可累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為單個或多個器官彌漫性腫大，相關(guān)檢查主要包括血清學、病理學和影像學。本文就IgG4－RD臨床表現(xiàn)和診斷的最新研究進展進行綜述，旨在為臨床治療提供幫助。

IgG4相關(guān)性疾??；臨床表現(xiàn)；診斷

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4－related disease，IgG4－RD)是一種與IgG4密切相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，該疾病以血清IgG4水平升高、組織內(nèi)大量IgG4陽性漿細胞浸潤并纖維化、閉塞性靜脈炎及激素治療效果顯著為特征[1]。因其可涉及消化、呼吸和神經(jīng)等多個系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)多樣而無特異性，為臨床工作帶來了較大困難，常被誤診為惡性疾病[2]。本文就IgG4－RD臨床表現(xiàn)和診斷的研究進展進行綜述，旨在為臨床治療提供幫助。

1 IgG4相關(guān)疾病

1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）自身免疫性胰腺炎(AIP)是慢性胰腺炎中比較特殊的一類，以胰腺慢性炎癥和纖維化為特征[3]。AIP早期癥狀輕微且無特異性，首發(fā)癥狀最常見于無痛性黃疸，多由胰頭腫大壓迫或膽管壁增厚、狹窄所致[4]，常伴低熱、輕度腹痛、渾身乏力及體重減低等非特異性癥狀，亦可有唾液腺腫大、眼睛干澀等表現(xiàn)及腎臟、垂體等器官的病變[5]。

目前，AIP的診斷主要依賴CT及MRI等影像學檢查[6]，常見改變?yōu)椋孩乓认偻ǔ３蕪浡耘D腸樣腫大，局限性腫大較少見；⑵CT平掃病變區(qū)呈低密度，MR T1加權(quán)像呈低信號、T2加權(quán)像呈輕度高信號；⑶CT和MRI增強病變區(qū)呈雪花狀的不均勻延遲強化；⑷病變區(qū)周圍出現(xiàn)延遲強化的環(huán)形囊樣影；⑸胰周可見暈征或包殼狀低密度影；⑹主胰管呈彌漫性不規(guī)則狹窄[7]。病理學示胰腺呈彌漫性腫大，病變區(qū)IgG4陽性漿細胞密集浸潤，多伴席紋狀纖維化和淋巴濾泡形成。胰腺內(nèi)外靜脈因炎性細胞浸潤而發(fā)生閉塞，可呈閉塞性靜脈炎表現(xiàn)[8]。血清學檢查表現(xiàn)為IgG4水平顯著升高，可伴血清γ球蛋白及CAl9－9濃度的異常。

1.2 米庫利茲病(Mikulicz disease，MD)米庫利茲病(MD)是指有腮腺、淚腺和頜下腺特發(fā)性、對稱性、無痛性腫大的一種系統(tǒng)性疾病。西方文獻報道[9]MD好發(fā)于男性，日本學者[10]則認為該病多見于女性。

目前，尚未有舉世公認的MD診斷標準，其中日本學者的研究較有權(quán)威性。其診斷標準如下[11]：⑴在腮腺、淚腺和頜下腺中，兩對或全部腺體對稱性腫大至少3個月；⑵血清IgG4水平升高(＞1.35 g/L)；⑶病理學特征為淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞大量浸潤(IgG4陽性/IgG陽性漿細胞＞50%)，伴明顯組織纖維化，且除外其他可引起腺體繼發(fā)性腫大的疾病。診斷要求需滿足⑴+⑵或⑶。

近年來有學者提出，小唾液腺活檢作為一種新的檢查方法對IgG4相關(guān)性唾液腺炎的診斷有所幫助。2013年Baer AN等[12]首次報道了小唾液腺(唇腺)活檢在MD診斷中的應用，隨后Doe K等[13]肯定了唇腺活檢的臨床診斷作用。但是與頜下腺相比，唇腺對MD的陽性檢出率相對較低。國外有文獻報道[14]，在診斷MD時，唇腺活檢的準確度、特異度及敏感度分別為71.4%、100.0%和69.2%，而頜下腺均為100%。

1.3 慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS)慢性硬化性唾液腺炎(CCS)又稱慢性硬化性下頜下腺炎，病變主要發(fā)生于頜下腺，以中老年男性多見，腮腺或唇腺累及較少。常見臨床表現(xiàn)包括，單側(cè)頜下腺腫大或雙側(cè)頜下腺對稱性腫大，均為無痛性，腫塊質(zhì)地偏硬、不能活動，部分患者可因腺體分泌功能下降出現(xiàn)口干等癥狀，約25%患者可伴IgG4－RD全身癥狀[15]。

CSS患者腺體B超呈不均勻回聲，常見網(wǎng)格狀改變。病理學可見腺泡萎縮，腺小葉尚存，小葉間纖維化，伴大量IgG陽性漿細胞浸潤和淋巴濾泡形成，常見生發(fā)中心增大及閉鎖性靜脈炎。血清學表現(xiàn)與MD相似。Takano K等[16]對6例CSS患者血清進行檢測，發(fā)現(xiàn)血清IgG平均水平為11.67± 2.91g/L(正常參考范圍為7g/L～16g/L)；血清IgG4平均水平為7.57±4.49g/L(正常參考范圍為0.03g/L～2.01g/L)；患者IgG4/IgG百分比為25.3±10.0%(正常參考值為4%)。

1.4 腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF）腹膜后纖維化(RPF)是IgG4－RD疾病譜中的一種，以腹膜后的慢性炎癥伴顯著纖維化為特征。該病早期無明顯癥狀。臨床表現(xiàn)無特異性，常因累及腹膜后臟器而出現(xiàn)相應癥狀，如壓迫腎臟、輸尿管可表現(xiàn)為腎盂積水、輸尿管遠端狹窄近端擴張和腎衰竭；壓迫下腔靜脈將出現(xiàn)回心血量減少、血壓下降和下肢水腫；壓迫腸管可導致為腸梗阻或腹部包塊，其他癥狀包括發(fā)熱、惡心、嘔吐和體重減輕等。其中，由輸尿管梗阻導致的急、慢性腎衰竭為本病最常見、最嚴重的并發(fā)癥[17]。

目前，RPF的診斷尚無特異性檢查方法，其確診有賴于影像學、組織病理學及血清IgG4水平等相關(guān)檢查。超聲檢查為RPF篩查首選，表現(xiàn)為腹膜后彌漫性低回聲，無血流信號，因其可早期發(fā)現(xiàn)腎積水和輸尿管擴張而作為衡量治療效果的手段之一，但特異性較低[18]。CT檢查表現(xiàn)為腹膜后軟組織腫塊影伴纖維化，常包繞腎臟、輸尿管等臟器，可伴有腎盂積水或輸尿管遠端狹窄近端擴張。MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變組織在T1加權(quán)像呈低信號，在T2加權(quán)像呈高信號，這一點對鑒別腫塊的良惡性幫助較大。病理學為診斷RPF的最可靠方法，腹膜后組織可見IgG4陽性漿細胞廣泛浸潤伴中心淋巴濾泡形成、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎。血清學IgG4水平顯著增高。

1.5 IgG4相關(guān)性垂體炎IgG4相關(guān)性垂體炎也為IgG4－RD疾病譜中的一種，以垂體彌漫性增大伴IgG4陽性漿細胞密集浸潤，伴或不伴垂體功能改變?yōu)樘攸c[19]。其早期癥狀輕微，臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為垂體功能減退，包括食欲下降、疲勞乏力、全身不適、多尿和性欲下降等癥狀。但國外有文獻報道[20]，目前有1例確診為IgG4相關(guān)性垂體炎患者未發(fā)生垂體功能改變，這說明IgG4相關(guān)性垂體炎可能存在某一階段其垂體功能表現(xiàn)正常。垂體或垂體柄腫大嚴重將導致占位效應，即出現(xiàn)視物模糊及視野減少等癥狀[21]。部分患者可合并垂體外器官受累癥狀，且后者多更早出現(xiàn)。該病病程較長，可反復發(fā)作，急性發(fā)作時可能導致垂體功能衰竭。

2011年，Leporati P等[22]提出IgG4相關(guān)性垂體炎的診斷標準如下：⑴組織病理學：垂體組織被大量單核細胞浸潤，且lgG4陽性漿細胞數(shù)目＞10個/ HP；⑵MRI：蝶鞍區(qū)占位性病變或垂體柄增粗增大；⑶組織活檢：證實其他器官IgG4－RD；⑷血清學：血清IgG4水平增高(＞1.40g/L)；⑸對糖皮質(zhì)激素的反應：激素治療后垂體腫塊體積縮小、癥狀改善。符合⑴或⑵＋⑶，或⑵＋⑶＋⑸可確診。

1.6 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4－sclerosing cholangitis，IgG4－SC)IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4－SC)是硬化性膽管炎中較為特殊的一類，以膽管壁IgG4陽性漿細胞彌漫性廣泛浸潤和顯著纖維化為特征。該疾病多見于中老年男性，常累及大膽管，臨床癥狀較為復雜，以梗阻性黃疸為首發(fā)和最常見癥狀，其中約90%的IgG4－SC患者合并有Ⅰ型AIP[23]。腔內(nèi)超聲檢查顯示，無論膽管有無多發(fā)性或節(jié)段性狹窄，膽管壁均對稱性、彌漫性均勻增厚且內(nèi)外壁光滑[24]。另外，國外有文獻報道[25]，IgG4－SC患者膽管假憩室及膽管壁瘢痕化發(fā)生率不高。

2012年，有日本學者提出IgG4－SC臨床診斷標準如下[26]：⑴典型的膽管影像學表現(xiàn)：膽管增厚狹窄，可為彌漫性或部分性；⑵血清IgG4水平增高(＞1.35g/L)；⑶證明存在其他IgG4－RD，如AIP、MD、RPF等；⑷組織病理學：①顯著的淋巴細胞、漿細胞大量浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤(＞10個/HP)；③閉塞性靜脈炎；④席文狀纖維化；⑸激素治療有效。符合⑴＋⑶或⑴＋⑵＋⑷①②或⑷①②③或⑷①②④可確診。符合⑴＋⑵＋⑸為可能診斷。符合⑴＋⑵為疑似診斷。

1.7 IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4－Hashimoto’s thyroiditis，IgG4－HT)IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4－HT)是橋本甲狀腺炎的一個亞型，好發(fā)于女性，主要表現(xiàn)為甲狀腺單側(cè)腫大或單發(fā)結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，結(jié)節(jié)多有包膜，與正常甲狀腺組織分界清晰[27]。甲狀腺腫大嚴重時將導致呼吸、吞咽、發(fā)聲困難和頸痛等癥狀[28]。IgG4－HT主要表現(xiàn)為難糾正的甲狀腺功能減退，常有疲乏無力、皮膚干燥和食欲不振等癥狀[29]。該疾病發(fā)展較快，與前面所介紹疾病不同的是，目前尚未發(fā)現(xiàn)有合并其他IgG4－RD[30]。

目前，IgG4－HT最重要的影像學檢查為超聲，主要表現(xiàn)為甲狀腺單側(cè)腫大或單發(fā)結(jié)節(jié)，呈低剛聲或混合性回聲?；颊哐鍣z查可發(fā)現(xiàn)血清IgG4、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平顯著升高[31]。組織病理學方面，可見彌漫性IgG4陽性漿細胞浸潤和顯著的基質(zhì)纖維化。其中，IgG4陽性漿細胞既可散在浸潤于甲狀腺實質(zhì)，亦可密集浸潤于濾泡上皮細胞間，使甲狀腺濾泡上皮發(fā)生變性，纖維化則以甲狀腺小葉間纖維化為主。

1.8 其他作為一種系統(tǒng)性疾病，IgG4－RD除以上幾種類型外還可累及其他器官從而而產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。如：IgG4－RD累及肺可導致局灶性或彌漫性間質(zhì)性肺炎，影像學表現(xiàn)為蜂窩狀支氣管擴張、彌漫性磨玻璃影；累及腎臟可導致間質(zhì)性腎炎，出現(xiàn)多尿、血尿、夜尿及腎功能減退等癥狀；累及肝臟可出現(xiàn)梗阻性黃疸，影像學檢查可在肝門及肝門周圍膽管處見實性腫塊；累及主動脈可導致動脈夾層或動脈瘤，部分患者可伴發(fā)主動脈炎。在臨床實際中，不同組織器官病變可能同時出現(xiàn)，且癥狀具有多樣性和非特異性，極易造成誤診或漏診，這一點值得醫(yī)務工作者注意。

2 診斷標準

2011年綜合診斷標準[32]：⑴體格檢查示單個或多個臟器存在彌漫性或局限性腫大；⑵血清學檢查示血清IgG4水平≥1.35g/L；⑶組織病理學示：①顯著的淋巴細胞、漿細胞大量浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4陽性/IgG陽性漿細胞比＞40%，且IgG4陽性漿細胞超過10個/HP。確診：⑴+⑵+⑶；擬診：⑴+⑶；疑診：⑴+⑵。當患者以某一器官表現(xiàn)為主時，若滿足該器官的特異性診斷標準，亦可明確診斷為IgG4－RD[33]。

3 結(jié)語

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4－RD)雖然受累的臟器和組織不同，導致臨床表現(xiàn)各異，但是病理學改變卻非常相似，都是IgG4陽性的漿細胞與淋巴細胞浸潤導致的炎癥反應。這類病人還常常伴有血清IgG4異常增高。但有文獻報道[34，35]，血清IgG4濃度陽性預測值并不理想，當以血清IgG4濃度≥1.35g/ L作為診斷標準時，其特異度及陽性預測值分別只有60%和34%，即使提高血清IgG4診斷標準濃度或者采用IgG4/IgG比值，似乎也無重要意義。因此，能否找到更有效的生物指標，可能是IgG4－RD未來的研究方向。除此之外，影像學檢查也對IgG4－RD的診斷具有重要意義，疑患IgG4－RD時還需針對可能累及的器官或組織選擇適當?shù)挠跋駥W方法進行檢查。

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R446.62，R593.2

A

1674－1129(2017)01－0060－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.018

2016-07-05；

2016-11-15)

國家自然科學基金青年基金（81401964）；江西省青年科學基金（20142BAB215058）；江西省教育廳青年基金（GJJ14185）

胡彥，女，1995年生，南昌大學2012級卓越醫(yī)師班，本科在讀；陳華，女，1993年生，南昌大學2012級卓越醫(yī)師班，本科在讀

陳娟娟，女，1983年生，博士，副主任醫(yī)師，E-mail：moonlikecj@163.com