尹云玉，修光輝，凌 斌，孫 潔

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，昆明650021)

高壓氧治療腦外傷的研究進(jìn)展

尹云玉，修光輝，凌 斌，孫 潔

(昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，昆明650021)

腦外傷(TBI)是由外傷引起的腦組織結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重?fù)p害的疾病，其發(fā)生率以及嚴(yán)重程度受到世界各國醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。如何降低TBI的致殘率、病死率及減輕后遺癥成為急救醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要課題。高壓氧治療TBI在臨床上廣泛應(yīng)用，涉及維護(hù)腦組織功能、減輕并發(fā)癥及后遺癥等領(lǐng)域。了解高壓氧的合理應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制有利于評(píng)估高壓氧對(duì)TBI的利弊，更好地應(yīng)用并發(fā)揮其治療效果。文章就高壓氧治療TBI的研究進(jìn)展作一綜述。

腦外傷； 高壓氧； 并發(fā)癥； 后遺癥； 治療時(shí)機(jī)

腦外傷(TBI)是頭部受到外界暴力所造成的損傷。全球每年有580萬人口死于TBI，占世界死亡人口的10%[1]，呈逐年增長趨勢(shì)。TBI可能導(dǎo)致呼吸道梗阻、中樞性呼吸暫停、肺部感染、癲癇、腦積水、腦外傷后綜合征、低顱壓綜合征等一系列并發(fā)癥，而后期往往出現(xiàn)認(rèn)知障礙、語言障礙等多種后遺癥，給患者的生活帶來諸多困擾。高壓氧能夠改善受損腦組織的氧供、降低顱內(nèi)壓、減輕腦組織水腫、促進(jìn)血管再生和防止繼發(fā)性腦損傷等。近年來，陸續(xù)有高壓氧對(duì)TBI的治療作用研究的報(bào)道。筆者就高壓氧治療TBI的研究進(jìn)展作一綜述。

1 高壓氧治療在TBI中的應(yīng)用

高壓氧用于臨床輔助治療TBI已有多年的歷史，在傷后急性期有明顯的療效。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)藥物治療組比較，50例重癥顱腦外傷患者給予3個(gè)療程的高壓氧治療，療效更為顯著。許少平[3]研究顯示，高壓氧組患者治療后格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分、日常生活活動(dòng)(ADL)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。高壓氧應(yīng)用于顱腦外傷療效明確，其治療作用主要體現(xiàn)在以下幾方面：

1)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞：TBI患者往往存在腦實(shí)質(zhì)的損傷，維持神經(jīng)細(xì)胞的活性是大腦發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。高壓氧能夠促進(jìn)TBI患者的神經(jīng)功能修復(fù)，可明顯減少受損區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[4-5]，其主要機(jī)制包括：①高壓氧能夠刺激TBI患者的神經(jīng)細(xì)胞，使其活性增強(qiáng)。②高壓氧誘導(dǎo)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT 1)的產(chǎn)生及B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達(dá)，增強(qiáng)大腦對(duì)缺血-再灌注的耐受力，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。③高壓氧治療TBI能夠抑制受損皮質(zhì)轉(zhuǎn)化生長因子β-誘導(dǎo)因子(TGIF)的表達(dá)，同時(shí)提高轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)水平，這兩種效應(yīng)均可減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。④半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中起著重要的作用。TBI患者給予高壓氧治療，能夠下調(diào)Caspase-3的表達(dá)水平，減少受損大腦區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[4-6]。另外，TBI患者受傷初期多表現(xiàn)為腦水腫、高顱內(nèi)壓、大腦缺血缺氧，到后期可能出現(xiàn)缺血-再灌注損傷及一系列繼發(fā)性損傷。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，高壓氧處理大鼠糖氧剝奪狀態(tài)下的神經(jīng)細(xì)胞，增加了神經(jīng)細(xì)胞過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)mRNA及其相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而增加脫氧前列腺素2(PGJ2)水平，對(duì)糖氧剝奪狀態(tài)下的神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。糖氧剝奪模型往往用于腦缺血-再灌注損傷的離體研究，這提示TBI患者給予高壓氧治療，可能存在相關(guān)的分子生物學(xué)機(jī)制。

2)保護(hù)血-腦屏障：顱腦創(chuàng)傷可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)的表達(dá)，激活膠質(zhì)細(xì)胞，促使促炎因子的釋放，水解基底膜和緊密連接蛋白，導(dǎo)致血-腦屏障受損[8]。血-腦屏障破壞往往引發(fā)TBI患者出現(xiàn)血管性腦水腫等繼發(fā)性腦損傷，嚴(yán)重威脅患者的生命。高壓氧對(duì)TBI患者血-腦屏障具有保護(hù)作用，其機(jī)制為：①保護(hù)血-腦屏障中的血管基底膜膠原，縮短血-腦屏障開放時(shí)間及降低開放程度[9]。②調(diào)節(jié)MMP-9的量，間接減少層粘連蛋白-5的釋放，減輕對(duì)血-腦屏障的破壞。③降低缺氧后引起的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)及其對(duì)于靶基因的表達(dá)，減少血-腦屏障的損害，保護(hù)缺血缺氧后的腦組織[10]。

3)減輕繼發(fā)性腦損傷：繼發(fā)性腦損傷在TBI患者的病程中起著重要的作用，逐漸受到學(xué)者的重視。了解繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生機(jī)制并采取及時(shí)、合理的治療措施，有利于降低繼發(fā)性腦損傷造成TBI患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)性腦損傷可歸因于血-腦屏障的破壞。另外，炎性反應(yīng)、興奮性氨基酸(EAA)的毒性作用、TBI后微血栓的形成也是繼發(fā)性腦損傷重要的致傷機(jī)制[5,11-12]。高壓氧對(duì)繼發(fā)性腦損傷的治療作用為：①高壓氧治療提高重型TBI患者血液免疫球蛋白G(IgG)、補(bǔ)體(C)3、補(bǔ)體(C)4水平，這對(duì)于早期預(yù)防感染具有重要的作用[13]。大腦皮層損傷后，反復(fù)多次的高壓氧治療能夠有效減少中性粒細(xì)胞的組織破壞效應(yīng)和膠質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，為修復(fù)和再生提供可行的環(huán)境[14]。②高壓氧抑制TBI大鼠腦組織中興奮性氨基酸(EAA)的釋放，減輕TBI后繼發(fā)性腦損害[11]。③在TBI急性期往往存在血小板活化增強(qiáng)，導(dǎo)致TBI患者腦組織血管內(nèi)微血栓形成。高壓氧對(duì)TBI患者血小板活化起到抑制性調(diào)節(jié)作用，能夠抑制TBI后腦血管微血栓形成，減輕繼發(fā)性腦損傷[12]。④高壓氧能夠上調(diào)TBI大鼠Nrf2信號(hào)通路的表達(dá)，減輕繼發(fā)性腦損傷，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促使神經(jīng)功能的恢復(fù)[15]。

2 高壓氧治療在TBI并發(fā)癥及后遺癥中的應(yīng)用

腦外傷除急性期對(duì)人體造成的傷害外，后期往往遺留認(rèn)知障礙、感覺運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)功能異常和精神障礙、癲癇等一系列并發(fā)癥、后遺癥。如何改善這些并發(fā)癥和后遺癥及提高TBI患者的生存質(zhì)量已成為醫(yī)學(xué)諸學(xué)科共同關(guān)心的問題。高壓氧治療除了在TBI急性期保護(hù)神經(jīng)元、減輕繼發(fā)性腦損傷外，在促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、減輕后遺癥上也得到廣泛地應(yīng)用。國內(nèi)外的臨床試驗(yàn)證實(shí)了高壓氧在促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)上有顯著作用，其機(jī)制可能與高壓氧調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的增殖及分化能力相關(guān)[16]。高壓氧在促進(jìn)腦組織功能恢復(fù)及減輕后遺癥的應(yīng)用范圍有以下幾方面：

1)高壓氧治療TBI后認(rèn)知功能障礙：高壓氧在臨床上用于改善TBI后認(rèn)知障礙，治療后神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測(cè)試量表(NCSE)評(píng)分、功能獨(dú)立性評(píng)定量表(FIM)評(píng)分均較治療前明顯增高，改善了患者的認(rèn)知功能和預(yù)后[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，TBI大鼠接受高壓氧治療5～7 d能夠顯著改善認(rèn)知功能。高壓氧聯(lián)合藥物、認(rèn)知訓(xùn)練等治療方式在臨床中屢見不鮮，療效顯著。急性或慢性缺血缺氧腦損傷的大鼠接受高壓氧治療后，海馬區(qū)和紋狀體的生長相關(guān)蛋白-43(GAP-43)和突觸素(SYN)均較對(duì)照組明顯增加，有助于改善TBI大鼠的認(rèn)知功能，其可能的機(jī)制是：高壓氧能夠促進(jìn)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的修復(fù)，阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)，同時(shí)與改善海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的代謝相關(guān)[19]。有學(xué)者[20]認(rèn)為，高壓氧可以通過硫氧還原蛋白還原酶等的高表達(dá)來改善TBI的認(rèn)知功能障礙。

2)高壓氧治療TBI后神經(jīng)功能障礙：孟祥恩等[21]對(duì)60例重癥TBI患者術(shù)前1周采用高壓氧治療，與常規(guī)處理方法組相比，高壓氧預(yù)處理能夠明顯促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，其機(jī)制可能與有效降低炎癥因子表達(dá)有關(guān)。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，TBI小鼠給予長療程高壓氧治療，能誘導(dǎo)神經(jīng)髓鞘再生和促進(jìn)運(yùn)動(dòng)感覺恢復(fù)。然而，髓鞘具有支持軸突與周圍細(xì)胞、加快動(dòng)作電位轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用，是神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。TBI后失語癥發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者的生活和社交活動(dòng)。高壓氧治療TBI后失語癥，可以改善受損腦組織的微循環(huán)和氧供，縮短患者的語言功能恢復(fù)時(shí)間[23]。

3)高壓氧治療TBI后精神障礙：TBI后，患者可能出現(xiàn)人格改變、精神分裂、抑郁等精神癥狀[24]。劉俊利[25]對(duì)55例TBI后抑郁癥住院患者采用高壓氧聯(lián)合心理干預(yù)治療，相對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療而言，高壓氧聯(lián)合心理干預(yù)治療療效更好。有研究[26]顯示，在數(shù)字減影全腦動(dòng)脈造影術(shù)(DAS)下，高壓氧暴露區(qū)腦血流分布發(fā)生改變，有助于促進(jìn)TBI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，提示高壓氧能夠改善病灶區(qū)缺血缺氧狀態(tài)，保護(hù)病灶區(qū)相鄰的神經(jīng)細(xì)胞，達(dá)到治療TBI性精神障礙的目的。無論作為主要治療手段還是作為輔助治療的一種方式，高壓氧改善TBI后精神障礙的作用得到廣泛認(rèn)可。

4)高壓氧治療TBI后偏癱：TBI后偏癱的致死率和致殘率較高，高壓氧治療能夠顯著提高TBI后偏癱患者治療的總有效率，改善運(yùn)動(dòng)和日常生活活動(dòng)能力(ADL)。但是，治療效應(yīng)受治療時(shí)間及療程的影響[27]。

以上研究均證明高壓氧具有促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)及減輕后遺癥的作用。但是，TBI有諸多后遺癥，對(duì)高壓氧在此領(lǐng)域的應(yīng)用研究甚少，有待于進(jìn)一步的探索。

3 高壓氧對(duì)TBI的治療時(shí)機(jī)及壓力

韋東等[28]研究顯示，觀察組與對(duì)照組分別在TBI后12～15d和16～30d給予高壓氧治療。觀察組蘇醒時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，總體預(yù)后更好。對(duì)手術(shù)治療的TBI患者，早期的高壓氧治療有利于減輕腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。有研究[4]顯示，對(duì)于TBI兔，7d內(nèi)高壓氧治療，對(duì)腦保護(hù)作用更為明顯。因此，無論是保守治療，還是手術(shù)后，TBI患者應(yīng)在早期應(yīng)用高壓氧療法。

對(duì)TBI大鼠的高壓氧治療壓力窗進(jìn)行研究，證實(shí)壓力條件的選擇對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)有很大的影響，觀察到高壓氧2.0ATA組和2.5ATA組更具有誘導(dǎo)腦缺血耐受的能力，故認(rèn)為2.0ATA和2.5ATA是高壓氧治療中較合適的壓力條件[29]。有研究[30]顯示，高壓氧治療前腦缺血，其神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)與劑量相關(guān)，3.5ATA較1ATA或者2ATA神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)更好。

4 結(jié)語

TBI遺留的并發(fā)癥、后遺癥，正逐步受到醫(yī)療工作者的關(guān)注。提高幸存患者的神經(jīng)功能，有利于改善患者的生存質(zhì)量。高壓氧趨向于與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用治療TBI，發(fā)揮最大的治療效應(yīng)。但是，在臨床上聯(lián)合用藥與各醫(yī)院各科室用藥習(xí)慣有關(guān)，這需要科室、地區(qū)間互相交流總結(jié)，找到有利于患者的最佳治療方案。高壓氧對(duì)TBI患者治療效果明確。但是，高壓氧過度治療，可能導(dǎo)致患者的血壓升高，并且容易產(chǎn)生遲發(fā)性腦病。因此，對(duì)TBI患者是否采取高壓氧療法，需平衡利弊，謹(jǐn)慎選用。另外，高壓氧有一定的抗炎效果，有望成為危重病患者控制炎癥發(fā)展的輔助治療，為高壓氧的應(yīng)用開辟新的領(lǐng)域。

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(責(zé)任編輯：胡煒華)

Research progress in Hyperbaric Oxygen Therapy for Traumatic Brain Injury

YIN Yun-yu，XIU Guang-hui，LING Bin，SUN Jie

(DepartmentofIntensiveCareUnit，theFourthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650021，China)

Traumatic brain injury(TBI) is a disease caused by trauma that leads to severe structural and functional damage in brain tissue.The high incidence and severity of TBI have

extensive attention throughout the world.How to reduce the disability rate,mortality rate and sequelae has became an important subject in emergency medicine.In recent years,hyperbaric oxygen therapy has widely used for maintaining brain function and reducing complications and sequelae.The understanding of reasonable application and related mechanism of hyperbaric oxygen therapy is conducive to evaluate the effect of hyperbaric oxygen therapy on TBI,and then to achieve a better therapeutic effect.This paper reviews the research progress of hyperbaric oxygen therapy for TBI.

traumatic brain injury; hyperbaric oxygen; complications; sequelae; treatment opportunity

2017-02-23

云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)基金(2015FB079)

尹云玉(1991—),女,本科，住院醫(yī)師，主要從事膿毒癥及器官保護(hù)的研究。

修光輝，主治醫(yī)師，E-mail：ray-xiu@163.com。

R459.6； R651.1

A

1009-8194(2017)06-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.040