尹芳艷 綜述，蒲 紅 審校

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

△通訊作者

低劑量CT與迭代重建技術在肺癌早期篩查中的應用進展

尹芳艷 綜述，蒲 紅△審校

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

肺癌是當今世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均占首位。肺癌的診斷一直是影像診斷的難點和熱點。近年來，隨著CT技術的發(fā)展，CT設備分辨力的提高，低劑量CT(low-dose computed tomography，LDCT)和迭代重建技術在肺癌早期篩查中的應用逐漸增多，成為當下基礎和臨床研究的熱點，本文著重介紹目前這兩個方面的研究現(xiàn)狀及進展。

肺癌；早期篩查；低劑量CT；迭代重建

肺癌是當今世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均占首位。由于臨床上肺癌早期多無典型癥狀，患者有自覺癥狀前來就診時多已屬于疾病中晚期。隨著近年來CT技術的發(fā)展，CT設備分辨力的提高，重建算法的改進和創(chuàng)新，低劑量CT(low-dose computed tomography，LDCT)結(jié)合迭代重建技術早期篩查肺癌成為當下基礎和臨床研究的熱點，現(xiàn)就該研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 LDCT的提出與現(xiàn)狀

從1973年CT應用于臨床，經(jīng)過30余年的發(fā)展，從單層到多層、從單源到多源，已成為臨床上重要的輔助診斷工具之一。相較于傳統(tǒng)X射線及其他影像學檢查，它具有高密度分辨力、可進行密度量化分析、可進行各種后處理等優(yōu)點。正因為這些優(yōu)勢，使其易于檢出病變，尤其是能夠較早地發(fā)現(xiàn)小病變、較準確地顯示病變范圍，因而被廣泛應用于臨床。

然而，CT檢查的應用仍有一些限度，其中輻射所帶來的危害最為人們關注[1]，CT檢查使用X射線，且輻射劑量顯著高于傳統(tǒng)X射線檢查，常規(guī)CT檢查的輻射劑量根據(jù)掃描條件和部位的不同，其中頭部平均有效劑量最低，骨盆和腹部相對較高。近幾十年來的研究和實踐中發(fā)現(xiàn)，CT檢查所導致的單次輻射量遠遠超過其他檢查如普通X射線片；另一方面，CT的利用度逐年增長，照射頻數(shù)大幅增長，與早前相比輻射負擔越來越大[2]。輻射的危害主要體現(xiàn)在可能誘發(fā)代謝異常、癌癥、血液性疾病或其他遺傳性疾病。特別是兒童，其對放射線較成人敏感，CT檢查過程更易誘發(fā)癌癥的發(fā)生，如腹部、腦部[3]。所以，如何在滿足臨床診斷的前提下，盡可能地降低CT的輻射劑量，達到與常規(guī)劑量掃描同等或者更高質(zhì)量的圖像即為LDCT應運而生的目標。

通常認為，與常規(guī)劑量相對比，輻射劑量降低20%才可認為是輻射降低。輻射劑量受很多因素的影響，其中最直接的因素是X射線的強度和照射時間。降低X射線發(fā)射球管的管電流或管電壓，是目前臨床上最常見的降低輻射劑量的方法。不可避免的，X射線強度的改變將會直接導致成像質(zhì)量的改變，管電流的降低將會導致信噪比和密度分辨率下降，給密度相近區(qū)域影像的辨別增加的困難；管電壓的降低會使射線穿透力下降，造成圖像噪聲增加，對軟組織的觀察影響很大，但對于增強的血管影像不大，國內(nèi)已有相當多的研究對此結(jié)論得到證實[4]?；谶@樣的優(yōu)劣勢，管電流的降低更易操作，常用于高對比度病灶區(qū)域的檢查診斷，降低管電壓的方法則被用于碘基造影、血管成像等檢查中。

除此之外，LDCT還在硬件和軟件等方面不斷改革創(chuàng)新，以達到改善圖像質(zhì)量或在不影響圖像質(zhì)量的前提下進一步降低輻射劑量的目的。比如，提高探測器的能量分辨率，或通過雙源以改進發(fā)射球管的發(fā)射效率，使能譜集中于高頻；軟件方面，優(yōu)化掃描序列，改進重建算法及后處理算法，利用更有效率的后處理技術均能在一定程度上改善LDCT的實用性。其中，迭代重建算法是目前研究的熱點，迭代重建技術的選擇性去噪能力非常適合低劑量掃描條件下的CT圖像重建。

結(jié)合人體的生理特性，目前，LDCT常被臨床應用于機體本身有較高的天然對比度或可通過人工增強對比度的組織器官，研究中發(fā)現(xiàn)顳骨外耳道、鼓室、乳突氣房以及鼻竇區(qū)域等含氣結(jié)構，適當?shù)慕档洼椛鋭┝?，產(chǎn)生的圖像質(zhì)量尚能滿足臨床診斷的需求，具有一定的臨床可行性[5～7]。肺組織為含氣結(jié)構，具有較好的天然對比度，LDCT被應用于肺癌的早期篩查，一方面可以減少肺癌的死亡率，另一方面，也規(guī)避了常規(guī)CT帶來的劑量負擔。此外，在心臟冠狀動脈血管CTA成像、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、結(jié)腸CT成像中等方面都具有臨床研究價值。

2 迭代重建技術的研究現(xiàn)狀

目前應用于LDCT的重建算法，包括以傳統(tǒng)的濾波反投影算法(Filtered Back-Projection，F(xiàn)BP)為代表的解析類重建算法和迭代重建算法等。解析類算法目前仍是常規(guī)CT中使用的主流算法，其中FBP被常規(guī)應用于二維CT，它直接對投影數(shù)據(jù)進行校準、濾波、反投影、加權，整個重建過程的假設相對較簡單，具有計算量小，算法簡便，重建速度快，濾波過程與重建過程相互獨立便于系統(tǒng)集成等優(yōu)勢。然而，這也要求了對投影數(shù)據(jù)的精確定量，X射線光子統(tǒng)計波動對其影響很大，對噪聲的有效抑制較差，低劑量掃描條件下會引起嚴重的偽影和噪聲污染，這些因素都對輻射劑量的降低形成了制約[8，9]。

迭代重建算法是根據(jù)成像系統(tǒng)的物理模型和探測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計特性建立高斯或泊松分布的統(tǒng)計學模型，這一類算法并不是新興的算法，在此之前，由于其計算量過大、重建時間過長，與FBP相比不具優(yōu)勢，僅僅被利用于PET、SPECT等領域。近年來多項研究證實迭代重建算法在散射噪聲和消除偽影等方面優(yōu)于FBP，即在輻射劑量相同的情況下，迭代重建技術可以顯著提高圖像的空間分辨力和密度分辨力；或在與FBP噪聲相同的前提下，迭代重建技術可以降低輻射劑量并保證圖像質(zhì)量。這一特點目前被應用于LDCT的各項研究和臨床試驗中，通常使用期望最大似然估計算法(maximum likelihood expectation maximization，MLEM)。

迭代重建技術包括在圖像數(shù)據(jù)空間基礎上進行迭代、投影數(shù)據(jù)空間進行迭代以及在其兩者中均進行迭代，以此為基礎，各個廠家開發(fā)出了目前我們常見的作為研究熱點的迭代重建技術，包括:①以圖像數(shù)據(jù)空間為基礎的圖像空間迭代重建技術(iterative reconstruction in image space，IRIS)；②僅在投影數(shù)據(jù)空間的基于模型的迭代重建技術(model-based iterative reconstruction，MBIR)；③兩者綜合應用的自適應統(tǒng)計迭代重建技術(adaptive statistical iterative reconstruction，ASIR)、iDose技術、適應性迭代劑量減低技術(adaptive iterative dose reconstruction，AIDR)等。相關研究表示在肺部磨玻璃密度影(Ground-Glass Opacity，GGO)的檢出，腹部LDCT掃描中對肝臟腫瘤、結(jié)腸息肉的診斷，以及降低輻射劑量的冠狀動脈的CTA檢查等方面結(jié)合迭代重建技術，獲得的圖像與常規(guī)劑量FBP進行對比，圖像質(zhì)量無統(tǒng)計學差異，或有所改善[10～12]。迭代重建技術結(jié)合LDCT，圖像的噪聲降低，信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)和對比度噪聲比(contrast-to-noise ratio，CNR)提高，可以在輻射劑量降低的同時獲得滿足臨床診斷的圖像。其中，特別是iDose技術，作為新一代的迭代重建算法，具有雙空間、多噪聲模型，解剖模型的特點。在對噪聲精確刻畫和處理的同時，采取解剖模型加速了重建過程；在提高了圖像分辨率的同時保持了圖像真實性，改善了因圖像空間迭代算法比例過高引起的圖像邊緣過于平滑的蠟像狀外觀。

3 運用迭代重建技術進行LDCT對肺癌的早期篩查的現(xiàn)狀及進展

肺癌是原發(fā)于支氣管上皮、腺上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤，死亡率和發(fā)病率均為全球首位。從目前的相關研究和統(tǒng)計來看，肺癌的后果嚴重，世界衛(wèi)生組織估算在2012年全球約180萬新增肺癌病例并有1589925例死亡。臨床上肺癌早期可有刺激性咳嗽、血痰、胸悶、胸痛、發(fā)熱、氣促等癥狀。但由于在疾病早期，肺癌多無明顯臨床癥狀，臨床表現(xiàn)不具典型性，多數(shù)患者前來就診時，多已屬于中晚期，診斷不及時，未能在肺癌早期準確篩查，成為肺癌死亡率居高不下的原因之一。相關數(shù)據(jù)顯示肺癌治療后5年生存率僅為18%[13]。研究表明，2005～2011年美國非小細胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在原發(fā)階段被診斷的死亡率為16%，而在已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移階段被診斷的死亡率為57%[14]。在中國，肺癌不僅是最常見的癌癥，5年生存率更是遠低于世界平均水平，是近十年來最主要的癌癥死亡原因。在疾病早期階段通過手術切除治療的患者可有效的提高5年生存率，所以早期篩查成為了降低肺癌死亡率的重要措施[15]。

肺癌的早期篩查一直都備受重視，自20世紀70年代，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)從胸部X射線檢查(CXR)和痰細胞學檢查出發(fā)，作出了多次實驗和隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并沒有足夠的證據(jù)能證明這些檢查可以減少肺癌死亡率。在1993年發(fā)起的前列腺、肺、結(jié)腸和卵巢(PLCO)癌癥篩查實驗中，經(jīng)過13年的隨訪結(jié)果證實CXR篩查并不能降低肺癌的死亡率[16]。

目前臨床認為，CT是發(fā)現(xiàn)早期肺癌的最有效手段，但輻射危害限制了它成為早期篩查的工具，隨著CT技術的發(fā)展，LDCT能夠在保證足夠的圖像分辨率的基礎上減輕輻射負擔，這為LDCT成為肺癌的早期篩查工具提供了技術基礎。國際早期肺癌行動項目(International Early Lung Cancer Action Project，I-ELCAP)的研究小組發(fā)現(xiàn)，在40歲以上的無癥狀高?；颊邩颖局校c普通CXR相對比，LDCT能篩查出較之4倍多的惡性疾病，對于I期癌癥的識別率為85%，明顯高于CXR(僅為15%)[17]。2011年，美國最大的隨機對照試驗——美國國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial，NLST)項目中發(fā)現(xiàn)，與連續(xù)3年的CXR檢查相比，高危人群(試驗中的被試對象為55～74歲的無癥狀患者伴有現(xiàn)吸煙史或戒煙不足15年的既往吸煙史，至少30包/年)每年以LDCT篩查，肺癌的死亡率降低了20%[18]。NLST對LDCT可以有效降低肺癌死亡率的證實，是肺癌早期篩查領域的一個重要里程碑式的研究項目，加快了LDCT臨床應用于肺癌早期篩查的步伐。

肺內(nèi)病變按是否含有GGO以及GGO是否能夠完全遮蓋肺實質(zhì)分為實性、部分實性和非實性，在研究中發(fā)現(xiàn)，部分實性的NSCLC影像上表現(xiàn)為含GGO成分，非實性則表現(xiàn)為密度不均勻的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)(pure GGO，pGGO)[19]。雖然GGO不是特異性表現(xiàn)，但在肺癌的早期篩查中，肺內(nèi)局灶性磨玻璃密度影(focal GGO，fGGO)越來越多的被檢出。fGGO按是否含實性成分分為pGGO和混雜性磨玻璃密度影(mixed GGO，mGGO)，與實性結(jié)節(jié)相比，fGGO更具有惡性潛能，所以提高fGGO的檢出率對提高早期肺癌的診斷率很有意義。LDCT篩查對肺內(nèi)小結(jié)節(jié)檢出率的限制因素主要是圖像噪聲，而聯(lián)合迭代重建技術的低劑量胸部CT，可以保證輻射劑量降低的同時，迭代水平越高，圖像噪聲越低，圖像質(zhì)量越好[20]。近年來國內(nèi)也已有多項研究層層深入地探討LDCT在早期肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)檢出的應用價值，任法云等在對700例健康體檢人群的隨機分組對照分析中得出結(jié)論，與常規(guī)劑量相比，LDCT對肺結(jié)節(jié)的檢出率無明顯統(tǒng)計學差異，而相對輻射劑量小[21]；與FBP算法相比，迭代重建技術對肺結(jié)節(jié)的檢出更有優(yōu)勢，王杰等研究分析表明SAFIRE算法對不同大小和密度的肺結(jié)節(jié)的檢出和顯示均優(yōu)于FBP[22]。另有研究通過對不同ASIR重建程度進行對比，得出結(jié)論ASIR技術有助于降低胸部低劑量圖像的噪聲，在保證符合診斷要求的前提下，有效劑量可以降至0.35 mSV[23]。同時計算機輔助檢測功能(computer-aided detection，CAD)提高了LDCT對肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的檢出率。楊亮等通過研究證實在LDCT掃描的前提下使用肺結(jié)節(jié)加強觀察功能有助于輔助診斷醫(yī)師發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)，尤其是<0.5 cm者[24]。而迭代重建算法在此基礎上又可以增加CAD的敏感性。Masahiro在研究中發(fā)現(xiàn)，在LDCT的前提下，以100%-ASIR可使CAD敏感性與常規(guī)劑量CT無明顯差異[25]。迭代重建算法與計算機輔助檢測功能在LDCT對早期肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)的檢出上相輔相成的作用是近年來研究與臨床工作應用的一個方向。

4 展望

不可否認，LDCT與迭代重建技術結(jié)合對肺癌的早期篩查極具研究價值和臨床應用潛力。各項研究表明，它有通過早期診斷疾病，從而切除病灶達到治愈的可能。能為肺癌的早期篩查工作帶來飛躍式的改變。然而，LDCT結(jié)合迭代重建技術能否被普及仍具有很多的挑戰(zhàn)，一方面，迭代重建算法過大的計算量限制了它的應用，需要改進和創(chuàng)新以解決如何加快迭代算法的收斂速度、提高硬件計算水平等問題；另一方面，目前LDCT的普查能力增強，但仍缺乏標準化的、科學的依據(jù)來評估結(jié)節(jié)，需要進一步致力于解決如何改進風險評估，如何確立具體的篩選人群和統(tǒng)一的診斷標準，如何降低假陽性率，如何實現(xiàn)臨床實踐中對肺癌死亡率的控制與各項科研結(jié)果保持一致性。這些都是目前值得進一步探索和研究的課題及面臨的挑戰(zhàn)。

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