陳書娟 綜述，羅永杰，2，△ 審校

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

帕金森病睡眠障礙的臨床表現(xiàn)及相關機制研究進展

陳書娟1綜述，羅永杰1，2，△審校

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610072)

睡眠障礙常見于帕金森病患者中，根據(jù)其表現(xiàn)常可分為失眠、白天過度嗜睡、快速眼動睡眠行為障礙和不寧腿綜合癥四種類型，其發(fā)病的機制與多種因素有關。本文分別闡述這四種類型的睡眠障礙的臨床表現(xiàn)與可能的影響因素及機制，為臨床及今后的研究工作做鋪墊。

帕金森??；睡眠障礙；發(fā)病機制

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的神經系統(tǒng)退行性疾病，根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為運動癥狀和非運動癥狀。近年來，以睡眠障礙為主的非運動癥狀逐漸成為PD研究中的熱點，因這類患者往往具有更多的焦慮情緒、較低的生活質量以及較低的認知功能等特點[1，2]，給患者本人、家屬乃至整個社會帶來了巨大的經濟和精神負擔。PD患者的睡眠障礙常見臨床表現(xiàn)有失眠，日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)，快速眼動睡眠行為障礙(rapid eyemovement sleep behaviour disorder，RBD)及不寧腿綜合癥(restless leg syndrome，RLS)。本文主要通過大量文獻數(shù)據(jù)收集，分析PD患者上述四種臨床表現(xiàn)可能的發(fā)病機制，以期為后續(xù)研究提供思路。

1 失眠

失眠是PD患者睡眠障礙中最常見的臨床表現(xiàn)，大約占全部患者的60%，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時間明顯縮短(總睡眠時間小于6小時)、早醒等，同時伴有記憶力減退、注意力不集中、影響工作及生活等。

隨著疾病逐漸加重，患者的失眠癥狀也隨之嚴重，追其原因，可能與PD患者腦內神經遞質的改變有關。PD患者腦中多種神經遞質均受到不同程度的影響，其中最主要是多巴胺(dopamine，DA)。一方面，PD患者疾病的嚴重程度與多巴胺能神經元的丟失程度呈正相關。因此，隨著疾病進展，多巴胺能神經元隨之減少。另一方面，PD患者多巴胺受體的下調也是導致功能性DA減少的重要原因。Politis等[3]通過PET對突觸后多巴胺功能進行研究，發(fā)現(xiàn)PD患者功能性下丘腦多巴胺D1和D2受體明顯減少。多巴胺能神經元通過分泌DA與紋狀體和連接丘腦的廣泛軸突聯(lián)系來調節(jié)睡眠覺醒周期，多巴胺能神經元的死亡可嚴重影響到睡眠-覺醒周期節(jié)律。

治療PD的藥物如多巴復合制劑、金剛烷胺等均可能導致失眠，尤其是晚期PD患者，藥物的副作用隨著使用劑量加大而增加。小劑量DA可通過D2受體而誘導睡眠；大劑量DA使患者運動功能達到最佳狀態(tài)的同時通過D1突觸后受體維持覺醒和抑制慢波睡眠。Zhang等[4]根據(jù)是否用藥將816例PD患者分為治療組和非治療組，結果治療組有睡眠障礙的患者比例(75.5%)明顯高于非治療組(59.2%)。一項針對124名亞洲人進行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)PD患者睡眠時間減少與左旋多巴的劑量增加呈正相關[5]?？梢酝茰y，PD患者出現(xiàn)失眠的癥狀與使用藥物的種類及劑量相關。

老年人更容易出現(xiàn)睡眠障礙，這與老年人的大腦功能減退、神經遞質減少有關。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)PD患者的失眠嚴重程度與患者的年齡相關，老年人比年輕患者的失眠發(fā)病率更高。同時，女性患者更易出現(xiàn)睡眠相關的問題，追究其原因可能與女性患者對自身身體的關注度更高有關。

其他運動以及非運動并發(fā)癥也可能是導致PD患者失眠的原因之一。Kurtis等[7]進行的一項納入了388例PD患者的橫斷面多中心研究發(fā)現(xiàn)，合并有精神障礙、焦慮抑郁、疼痛、疲勞、各種自主神經功能障礙的患者失眠癥狀更嚴重。Chung等[6]針對128例PD患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)與失眠相關的非運動癥狀有抑郁狀態(tài)、自主神經功能紊亂、疲勞等。Tijero等[8]通過自主神經自測量表(SCOPA-AUT)與PDSS量表發(fā)現(xiàn)胃腸功能紊亂、排尿障礙與夜間睡眠障礙呈明顯相關性。隨著病情進展，PD患者運動癥狀加重或夜間出現(xiàn)運動并發(fā)癥，均可影響夜間睡眠。

2 EDS

EDS是神經精神功能紊亂的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為白天突然發(fā)生不可克制的睡眠發(fā)作，可以在靜息狀態(tài)或者運動狀態(tài)下發(fā)生。EDS的出現(xiàn)明顯降低患者生活質量，甚至可出現(xiàn)交通或者工作意外。據(jù)統(tǒng)計，有29%～49%的帕金森患者有白天過度嗜睡癥狀[9]，其發(fā)生率遠遠超過正常人。

EDS的發(fā)生與維持腹側被蓋區(qū)到丘腦皮質興奮性的中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)的神經退變有關[10]，它能使參與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的神經遞質，如DA、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰膽堿明顯減少，從而誘發(fā)疾病。

研究者發(fā)現(xiàn)，抗PD藥物會影響患者日間睡眠，Simuni等[11]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，尚未用藥物治療的PD患者與健康對照組的EDS發(fā)生率無明顯差異。而Breen等[9]發(fā)現(xiàn)使用多巴胺激動劑的患者ESS評分較未使用者高。說明藥物很可能與EDS的發(fā)生相關，目前的研究多指向多巴胺激動劑。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)多巴胺激動劑的使用與EDS發(fā)生相關[11]。同時，在一項普拉克索臨床藥物試驗中發(fā)現(xiàn)，與無腎臟疾病PD患者相比，合并慢性腎臟疾病的患者EDS發(fā)生率及嚴重程度較高[12]，間接推測高濃度的普拉克索可能對EDS的發(fā)生有促進作用，其機制尚不清楚，可能與多巴胺激動劑通過激活D2和D3受體從而誘導睡眠有關。

男性可能是EDS的一個易發(fā)因素。Picillo等[13]對早期未用藥的PD患者調查發(fā)現(xiàn)，男性與女性相比，具有更常見或嚴重的EDS。多個研究表明，PD患者中男性比女性的EDS發(fā)病率更高[14～16]，然而，另一些研究中卻沒有此種差異[9]。這些結論需要更多大樣本資料進一步證實。其機制暫不明確，推測可能與不同性別在物理和生理上的差異有關。

疾病本身也被認為是EDS的一個重要影響因素。動物實驗中，通過對注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)而做成的猿猴PD睡眠模型觀察發(fā)現(xiàn)，EDS發(fā)生在運動癥狀之前，并且證實與體內DA的去神經支配相關[17]。Suzuki等[10]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，EDS發(fā)病與疾病本身發(fā)展相關，它的發(fā)生是睡眠周期障礙導致，其發(fā)病機制獨立于夜間的睡眠，可能與PD患者腦內5-HT減少有關。

非運動癥狀中抑郁狀態(tài)被認為與EDS發(fā)生相關[18]。帕金森患者腦脊液中的5-HT較正常人減少，且伴有抑郁癥的患者腦脊液中5-HT明顯減少，說明抑郁癥狀可能是加重或者誘發(fā)PD患者發(fā)生EDS的重要因素。另外，臨床研究指出疼痛與EDS相關[19]，可能因伴有疼痛的PD患者夜間睡眠不足所致。

3 RBD

根據(jù)睡眠多導圖的記錄，我們可以將睡眠分為快速動眼睡眠(REM)和非快速動眼睡眠(NREM)兩種時相，正常REM期可出現(xiàn)心率加快、血壓升高、眼球快速擺動以及肌肉松弛等，而RBD是指在REM睡眠期肌肉弛緩消失時出現(xiàn)與夢境相關的暴力行為的發(fā)作性疾病，不僅會影響患者睡眠質量，還可能導致患者及同床者受到傷害。帕金森患者中的RBD發(fā)生率遠高于普通人群。有資料顯示PD患者中RBD的總發(fā)生率為23%～60%[20，21]，且可出現(xiàn)于PD的各個階段，其中在PD發(fā)病之前出現(xiàn)的概率為22%，兩者同時出現(xiàn)的概率為23%，發(fā)病后出現(xiàn)的概率為55%。

RBD的發(fā)病機制尚不清楚。病理和影像學研究表明RBD與腦干中參與睡眠調節(jié)的神經核團的退化有關，這些神經核團包括藍斑核、腦橋核、中縫核及黑質，它們也被證實參與調節(jié)REM和NREM。Boeve等[22]研究認為，腦橋背蓋、延髓中部的神經元缺失可能是RBD形成的病理基礎。許多證據(jù)表明，位于下橄欖核“REM-ON”細胞的數(shù)量是維持REM睡眠和肌肉松弛的重要因素，這些細胞的慢性損傷均可能導致患者出現(xiàn)RBD。Wong等[23]對12784例無PD或AD的成人進行社區(qū)現(xiàn)況調查發(fā)現(xiàn)，社會經濟地位、頭外傷、嗅覺和味覺障礙以及各種心血管危險因素可能與RBD相關。

非PD患者出現(xiàn)RBD可能是PD的先兆，而PD患者出現(xiàn)RBD癥狀可能是癡呆發(fā)生的先兆。Gagnon等[24]的研究表明，73%合并RBD的PD患者出現(xiàn)認知功能減退，而只有11%無RBD的PD患者有認知功能障礙。在一項前瞻性研究中，比較PD患者4年后與基線時的癡呆評分，發(fā)現(xiàn)合并RBD研究組中48%的患者發(fā)生癡呆而無RBD組沒有發(fā)現(xiàn)癡呆患者[25]。

4 RLS

RLS是睡眠障礙中的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下雙下肢出現(xiàn)難以形容的感覺異常和不適，有活動雙腿的強烈愿望，患者不斷被迫敲打下肢以減輕痛苦，常在夜間休息時加重。白天活動時可無此癥狀。PD患者中RLS的發(fā)病率是7.9%～20.8%，顯著高于普通人，男女比例為1∶2。

RLS與多巴胺能神經的功能異常相關。RLS可能是非中樞區(qū)的外周多巴胺能神經元損傷所致。Rios Romenets等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用了不能通過血腦屏障的多潘立酮的實驗組發(fā)生RLS的概率高于對照組，這表明外周(血腦屏障以外)的多巴胺能神經元可能是不寧腿綜合癥發(fā)病的基礎。黑質鐵含量減少可能是原發(fā)性RLS(idiopathicRLS，iRLS)的發(fā)病機制之一，但PD伴RLS的發(fā)病機制卻不同。PD患者黑質鐵沉積較健康人明顯增多，鐵沉積導致細胞氧化損傷，Lewy小體生成增多，從而誘發(fā)疾病。Graham等[29]通過MRI成像檢測PD患者與正常人黑質鐵含量，發(fā)現(xiàn)PD患者的鐵沉積明顯增多。這種改變與伴RLS的PD患者相似，但與iRLS的患者卻不同。同樣，在經顱多普勒裝置探索黑質紋狀體回聲研究中發(fā)現(xiàn)，iRLS組回聲明顯較PD伴RLS組、原發(fā)性PD組以及正常組低；PD伴RLS患者回聲比正常組高，與PD組回聲相近[30]。這說明PD伴RLS與iRLS存在不同病理生理改變，PD繼發(fā)的RLS可能是PD的臨床表現(xiàn)之一。

PD患者中RLS的發(fā)生率較高，其發(fā)生與多種因素相關，目前并無確切定論。Lee等[31]通過對伴RLS的PD患者相關因素分析研究發(fā)現(xiàn)，RLS組患者有較長的疾病病程、更嚴重的H-Y分級和UPDRS評分、更嚴重的認知功能障礙(MMSE)和較長的抗帕金森藥物治療時間。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)，所有非運動癥狀中，左旋多巴的劑量和疲勞的嚴重程度與RLS發(fā)病明顯相關。但Azmin等的研究結果卻不同，該研究指出男性、早發(fā)型、認知功能障礙以及早期的PD患者更易發(fā)生RLS，藥物對是否發(fā)生RLS無影響[32]。同時，PD患者的其他睡眠障礙如靜坐不能、周期性肢動、夜間運動障礙等也易被診斷為RLS發(fā)作，這也可能是導致PD患者中RLS發(fā)生率高于普通人的原因之一。由此看來，RLS相關因素的探究需要更多大樣本高質量的研究進一步證實。

綜上所述，PD的睡眠障礙表現(xiàn)形式、發(fā)病原因多種多樣，其發(fā)病的時間可能在運動癥狀之前、之后，也可能與運動癥狀同時發(fā)生，PD發(fā)病之前出現(xiàn)睡眠障礙可能預示PD前驅期，而在疾病過程出現(xiàn)可能暗示不同的表型以及快速進展的疾病進程。我們探究了其中最常見的四種表現(xiàn)及其可能發(fā)生的機制，但缺乏實驗研究來證實這些機制的可靠性，這需要更多的研究來證實說明。同時在臨床工作中，我們應注重處理這些非運動癥狀以提高患者的生活質量。

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The clinical manifestations and related mechanism of the sleep disorders in Parkinson's disease

CHEN Shu-juan，LUO Yong-jie

R742.5

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1672-6170(2017)01-0134-04

2016-01-09；

2016-06-24)