儲 睿，李 娜，劉 芳，熊 鵬，曾 勇

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032*通信作者：曾 勇：E-mail：zengyong1388851038@163.com)

綜 述

情感障礙的心率變異性研究進(jìn)展

儲 睿，李 娜，劉 芳，熊 鵬，曾 勇*

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032
*通信作者：曾 勇：E-mail：zengyong1388851038@163.com)

情感障礙常常伴隨自主神經(jīng)功能紊亂。心率變異性(HRV)分析作為一種無創(chuàng)、定量指標(biāo)，為了解自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常提供了窗口。本文對HRV的分析方法、自主神經(jīng)系統(tǒng)參與的心腦連接模式、情感障礙的HRV關(guān)聯(lián)研究以及治療對其影響作一綜述，探討HRV在臨床診斷和治療中的應(yīng)用價值。

心率變異性；情感障礙；自主神經(jīng)系統(tǒng)

情感障礙伴有軀體不適如頭暈、心跳加速、食欲減退和失眠等癥狀，常常困擾患者生活，并可作為主動就診的核心癥狀，這些癥狀與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。由于迷走神經(jīng)對竇房結(jié)的抑制性調(diào)節(jié)作用，心率呈現(xiàn)出微小的波動，即心率變異性(Heart rate variability，HRV)，這一指標(biāo)反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡，已證實HRV降低可作為心肌梗死后死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，而情感狀態(tài)對HRV的影響逐漸受到重視[1]。本文對以HRV分析為方法的情感障礙自主神經(jīng)功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其在臨床診斷和治療中的應(yīng)用價值和方向。

1 心率變異性分析概述

心率變異性是指連續(xù)心搏間期的波動，是自主神經(jīng)功能評估的無創(chuàng)、定量、敏感性指標(biāo)。常用于研究分析的參數(shù)，分為時域指標(biāo)和頻域指標(biāo)。時域指標(biāo)包括正常心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、平均正常心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、連續(xù)正常心搏間期均方差的平方根(RMSSD)、相鄰R-R間期≥50 ms的心搏數(shù)占總心搏數(shù)的百分比(PNN50)；頻域指標(biāo)包括總功率(TP)、高頻(HF，0.15～0.40 Hz)、低頻(LF，0.04～0.15 Hz)、低頻高頻比(LF/HF)。呼吸性竇性心律不齊(respiratory sinus arrhythmia，RSA)是指心動周期與吸氣和呼氣時相一致的變化幅度。其中RSA、RMSSD和HF參數(shù)具有較高的一致性。研究表明，副交感神經(jīng)的頻譜范圍較廣，而交感神經(jīng)僅影響低于0.15 Hz的部分，所以HF成分代表了副交感神經(jīng)作用，而LF成分混合了交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)作用[1]。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的作用往往不是簡單的此消彼長，而是協(xié)同作用[2]，因此，定量的HF、LF頻域分析為進(jìn)一步研究自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡性提供了方便。

2 自主神經(jīng)系統(tǒng)參與的心腦連接模式

Thayer等[3]基于神經(jīng)解剖、藥物阻斷和神經(jīng)影像研究提出了“神經(jīng)內(nèi)臟整合模式”，這一整合的系統(tǒng)同時持續(xù)評估外在環(huán)境發(fā)出的威脅和安全信號，使機(jī)體做好準(zhǔn)備以做出適當(dāng)反應(yīng)。它有著監(jiān)視外在環(huán)境變化和機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、產(chǎn)生動機(jī)性驅(qū)力狀態(tài)和適應(yīng)性生理調(diào)節(jié)的功能。中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(central autonomic network, CAN)包括前扣帶回、島葉、前額葉皮質(zhì)、杏仁核中央、下丘腦、孤束核(nucleus tractus solitarii, NTS)等一系列區(qū)域。傳出神經(jīng)通過星形神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)與竇房結(jié)相連，并且受到孤束核γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的緊張性抑制[4]。在這一模式結(jié)構(gòu)中，前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)對情境做出認(rèn)知評價，投射至杏仁核、下丘腦等相互聯(lián)系的皮層下區(qū)域，對杏仁核和交感興奮神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮緊張性抑制控制(tonic inhibitory control)。NTS是位于腦干調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的重要核團(tuán)，作用于疑核(nucleus ambiguus, NA)、迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核(dorsal vagal motor nucleus, DVN)、尾部腹外側(cè)延髓(caudal ventrolateral medullary, CVLM)、頭部腹外側(cè)延髓(rostral ventrolateral medullary, RVLM)調(diào)節(jié)心率和HRV[5]。壓力反射介導(dǎo)“內(nèi)臟控制回路”層面生理應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，維持瞬間血液循環(huán)和代謝的需要，急性心理應(yīng)激抑制了壓力反射的平衡作用，導(dǎo)致血壓上升和心率增快[5]。

研究者對廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)患者持續(xù)認(rèn)知任務(wù)誘導(dǎo)擔(dān)心、反芻時腦功能連接和HRV進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析，支持了上述理論模型，基線期患者左側(cè)杏仁核與膝下扣帶回、右側(cè)杏仁核與尾狀核的連接越強(qiáng)，預(yù)示著誘導(dǎo)擔(dān)心和反芻后HRV降低越多，提示擔(dān)心和反芻情緒與生理喚醒在功能結(jié)構(gòu)上的重疊。同時GAD患者基線期雙側(cè)杏仁核與PFC或扣帶回連接越強(qiáng)，誘發(fā)擔(dān)心和反芻時的HRV降低越少，前額葉對杏仁核和交感興奮神經(jīng)環(huán)路的緊張性抑制作用可能是應(yīng)對恐懼不安的保護(hù)性因素[6]。

總之，自主神經(jīng)系統(tǒng)作為心腦連接中不可分割的部分，在雙向聯(lián)系中起著重要作用，HRV作為迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的指標(biāo)，既表現(xiàn)出情緒調(diào)節(jié)的特質(zhì)，又提供這一系統(tǒng)運(yùn)作能力動態(tài)變化有價值的信息。

3 心率變異性與情感障礙

臨床上情感障礙會伴有自主神經(jīng)功能紊亂。研究顯示，情感障礙患者HRV降低，并且大樣本的縱向研究表明，HRV降低可能為疾病易感因素，作為個體特質(zhì)表現(xiàn)而存在[7]。HRV降低的個體面對應(yīng)激時可能適應(yīng)不良，從而導(dǎo)致情感障礙的產(chǎn)生。自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力失衡同時也對情緒調(diào)節(jié)能力造成一定影響。研究者通過不同研究范式對情緒偏向的認(rèn)知過程與HRV的關(guān)系展開了一系列研究。Park等[8]采用情緒性注意空間線索的研究范式，發(fā)現(xiàn)低HRV者傾向于快速注意低空間頻率恐懼面孔，并且從高空間頻率恐懼面孔脫離注意的時間延長。情感障礙患者總是不由自主地回憶與生活事件相關(guān)的不愉快經(jīng)歷，思考/不思考(think/no-think, TNT)任務(wù)范式常用來模擬情緒性記憶的壓抑遺忘過程，研究表明高HF-HRV者可以更好地調(diào)動壓抑遺忘，避免不需要的回憶[9]。另一項HRV與心境一致性記憶相關(guān)聯(lián)的研究顯示，抑郁癥患者受到負(fù)性情緒材料刺激時HF增加，并且HF與回憶任務(wù)分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)[10]。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的適應(yīng)能力下降也影響到行為和社會性情緒。研究顯示，自閉癥譜系障礙患者RSA較健康對照組低，社會交往問卷(Social Communication Questionnaire，SCQ)評分與RSA呈正相關(guān)，兒童行為量表(Child Behavior Checklist，CBCL)的內(nèi)在化和外在化癥狀與RSA呈負(fù)相關(guān)[11]。

3.1 抑郁障礙

針對抑郁癥患者HRV研究的Meta分析表明，抑郁癥患者HRV較健康對照組低，且抑郁嚴(yán)重程度與HRV呈負(fù)相關(guān)[12]。兒童和青少年抑郁與靜息HRV研究的Meta分析顯示，抑郁障礙兒童/青少年靜息HF-HRV較健康對照組低，但抑郁癥狀嚴(yán)重程度與HF參數(shù)降低未表現(xiàn)出相關(guān)性[13]。抑郁癥相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性研究5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)區(qū)(5-HTTLPR)，s/s短等位基因攜帶者較l/l長等位基因攜帶者表現(xiàn)出交感興奮性增強(qiáng)和/或心臟迷走活性降低，自主神經(jīng)反應(yīng)性遲鈍[14]。

一些研究者引入RSA反應(yīng)性，彌補(bǔ)靜息HRV單一指標(biāo)的不足，即動態(tài)觀察執(zhí)行任務(wù)如觀看情緒圖片、心算等激起情緒喚醒后的RSA變化。Yaroslavsky等[15]研究表明，靜息RSA較高且觀看悲傷影片時RSA下降者，抑郁癥狀較輕。研究者認(rèn)為高RSA意味著適應(yīng)性自我調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，而負(fù)性情緒刺激時RSA降低，副交感神經(jīng)的抑制作用減少，這可能是一種應(yīng)對恐懼不安的保護(hù)機(jī)制。

3.2 雙相情感障礙

Chang等[16]對雙相Ⅱ型障礙和單相抑郁患者HRV進(jìn)行比較，采用5分鐘短時分析，結(jié)果顯示雙相Ⅱ型障礙患者HRV總體變異性、HF、LF、VLF均低于單相抑郁患者，而LF/HF高于單相抑郁患者，提示兩種疾病的自主神經(jīng)系統(tǒng)損害存在差異。而Meta分析顯示，雙相情感障礙患者HRV較健康對照組低，尤其是LF值，但與抑郁癥患者和精神分裂癥患者的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。研究者進(jìn)一步對雙相情感障礙患者不同情感狀態(tài)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示躁狂狀態(tài)和抑郁狀態(tài)HRV高于情緒平穩(wěn)狀態(tài)，而抑郁狀態(tài)與情緒平穩(wěn)狀態(tài)時HRV沒有明顯差異，并且HRV與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，與躁狂癥狀呈正相關(guān)[18]。

3.3 睡眠障礙

自主神經(jīng)功能呈現(xiàn)出生物節(jié)律性的特征，健康睡眠狀態(tài)非快速眼動睡眠期(non-rapid eye movement sleep, NREM)副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，快速眼動睡眠期(rapid eye movement sleep, REM)相反[19]。研究顯示，慢性疲勞綜合征患者夜間睡眠時RMSSD、HF較對照組低，LF/HF高，回歸分析表明HF可以預(yù)測睡眠質(zhì)量[20]。而創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)患者REM睡眠期LF/HF升高，提示交感神經(jīng)興奮性增加[21]。抑郁障礙患者和原發(fā)性失眠患者覺醒狀態(tài)時SDNN、RMSSD、LF、HF均明顯低于對照組，線性回歸分析表明匹茲堡睡眠指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評分與RMSSD、HF呈負(fù)相關(guān)，多量程熵(multiscale entropy，MSE)非線性分析表明，抑郁和失眠患者就寢時HRV的生理復(fù)雜性低于對照組[22]。臨床上睡眠障礙往往潛伏于情感障礙初期，易導(dǎo)致病情波動或復(fù)發(fā)，上述研究表明睡眠期間的自主神經(jīng)功能失調(diào)可能是造成睡眠和情緒異常的潛在因素。

3.4 PTSD

現(xiàn)役軍人作戰(zhàn)前后PTSD癥狀和HRV相關(guān)性的縱向研究表明，高LF/HF即交感、副交感神經(jīng)平衡失調(diào)更易發(fā)展為PTSD[7]。上述結(jié)果均提示自主神經(jīng)功能失衡影響了患者對創(chuàng)傷的心理承受能力。

4 藥物治療對心率變異性的影響

盡管HRV在很大程度上是相對穩(wěn)定的，但是仍然存在可塑性。研究報道左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC) 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)提高HRV[26]，針刺治療降低LF和LF/HF[27]，慢呼吸訓(xùn)練提高HF[28]，但此類研究較少，證據(jù)尚不充分。

5 展 望

綜上所述，自主神經(jīng)系統(tǒng)多層次、多系統(tǒng)地影響著生理和心理健康，而HRV作為一個窗口去了解其遺傳特質(zhì)和功能狀態(tài)，具有一定的研究價值，一些研究者提出HRV可能作為情感障礙的內(nèi)表型[29]。然而，這一方法也存在不足之處，作為情感障礙的神經(jīng)生理標(biāo)記仍然缺乏一致性。首先，HRV作為自主神經(jīng)功能的定量指標(biāo)，檢測過程中需要考慮諸多混雜因素如生物節(jié)律、呼吸的影響；其次，情感障礙的診斷目前以癥狀學(xué)為主，同一診斷的患者之間存在異質(zhì)性，HRV變化可能在某些亞型中更突出；再次，頻域分析指標(biāo)中包含低于0.04 Hz的極低頻和超低頻成分，盡管所占比例很小，但是其代表的生理意義仍不明確；最后，目前研究中HRV分析方法和選擇指標(biāo)并不統(tǒng)一，因此，選擇多指標(biāo)綜合模式或者非線性分析法[30]以減少個體差異和生理信號噪音，可能是今后研究方向。

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(本文編輯：陳 霞)

Research progress of heart rate variability in affective disorder

ChuRui,LiNa,LiuFang,XiongPeng,ZengYong*

(TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China*Correspondingauthor:ZengYong,E-mail:zengyong1388851038@163.com)

The affective disorder is often accompanied by autonomic dysfunction. Heart rate variability (HRV) analysis as a noninvasive, quantitative indicator, which provides a window for understanding the dysfunction of autonomic nervous system. The current study reviewed many articles about the analysis methods of heart rate variability, the involvement of autonomic nervous system in the heart-brain connection model, the relationship between heart rate variability and affective disorders, which aimed to explore the application value of HRV in clinical diagnosis and treatment.

Heart rate variability; Affective disorder; Autonomic nervous system

云南省科技計劃項目(2014IA039)

R749.7

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.019

2017-03-03)