高 燕，劉 巖，翟金國*

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.徐州市東方人民醫(yī)院精神科，江蘇 徐州 221004*通信作者：翟金國，E-mail：zhaijinguo@163.com)

抗抑郁藥聯(lián)合使用治療難治性抑郁癥的臨床研究進(jìn)展

高 燕1，劉 巖2，翟金國1*

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.徐州市東方人民醫(yī)院精神科，江蘇 徐州 221004
*通信作者：翟金國，E-mail：zhaijinguo@163.com)

抑郁癥是一常見的精神障礙，多呈慢性、復(fù)發(fā)性病程。目前，藥物治療仍然是最常用治療方法。然而，有些患者對單一抗抑郁藥物系統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，即通常所稱的難治性抑郁癥(TRD)。針對TRD的治療已有多種療法，其中之一為抗抑郁藥物的聯(lián)合治療，即同時用兩種或以上的抗抑郁藥物治療，如米氮平聯(lián)合SSRIs等。本文就目前抗抑郁藥聯(lián)合治療TRD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抑郁癥；難治性抑郁癥；抗抑郁藥；聯(lián)合治療

抑郁癥是嚴(yán)重影響人類健康的常見精神障礙，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的最新估計，目前有3.22億人罹患抑郁癥，從2005年至2015年，增加了18.4%[1]。占全球總?cè)丝?5%的人群會在一生中的某個階段患上抑郁癥[2]。目前，抗抑郁藥是抑郁癥的一線治療方法，被廣泛使用。在臨床試驗中，不管最初選擇哪種抗抑郁劑，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，總體緩解率為42%～46%[3-4]，并且藥物治療對約一半的抑郁癥患者不能產(chǎn)生持續(xù)的抗抑郁效果[5]。諸如此類對至少兩種足量、足療程抗抑郁藥治療且依從性好，患者仍然無效，稱之為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)。

與其他抑郁癥患者相比，TRD患者社會功能更差、生活質(zhì)量更低，共病率和自殺率更高，并能預(yù)測對之后治療的響應(yīng)情況：1年內(nèi)對標(biāo)準(zhǔn)治療的響應(yīng)率約為10%。對精神科醫(yī)生來說，TRD的治療是一較復(fù)雜的問題，也是目前面臨的一大挑戰(zhàn)。

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)建議，4～6周的抗抑郁藥治療沒有療效時，臨床醫(yī)生應(yīng)重新考慮治療方案。NICE指南指出，對初始治療效果不充分者，可以考慮以下策略：轉(zhuǎn)換策略，強(qiáng)化策略，聯(lián)合策略(抗抑郁藥聯(lián)合使用)[6]。澳大利亞和新西蘭皇家學(xué)院制定的情緒障礙臨床實踐指南[7]及世界生物精神病協(xié)會聯(lián)合會也推薦了幾種解決措施，其中均包括不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物聯(lián)合使用?，F(xiàn)就目前抗抑郁藥物多藥聯(lián)合使用治療TRD的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗抑郁藥聯(lián)合治療

抗抑郁藥聯(lián)合治療是指使用兩種或兩種以上，通常是不同作用機(jī)制的抗抑郁藥，從而形成更為廣泛的抗抑郁療法。Rocha等[8]的一項薈萃分析顯示，一開始即對患者進(jìn)行聯(lián)合治療，達(dá)到緩解的可能性是單藥治療的三倍。然而，也有研究并不支持該策略，認(rèn)為無論在緩解時間還是緩解率方面，聯(lián)合用藥并無明顯優(yōu)勢，并且還會因不同藥物間的相互作用而增加治療風(fēng)險[9-10]。

到底是聯(lián)合治療，還是單藥治療，不可一概而論，應(yīng)視患者情況，選擇適宜的個體化治療方案。然而，抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用有較大安全風(fēng)險，臨床醫(yī)生必須在確保安全的前提下聯(lián)合用藥。

2 聯(lián)合策略

2.1 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSRIs)聯(lián)合其他抗抑郁藥

2.1.1 SSRIs聯(lián)合三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)

關(guān)于該聯(lián)合策略治療TRD的研究較少，涉及的研究對象大多是重性抑郁癥患者，且多為小樣本研究，認(rèn)為聯(lián)合用藥療效更好，如Nelson等[11]對39例重性抑郁癥患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗結(jié)果顯示，治療6周后，氟西汀組、地昔帕明組及聯(lián)合用藥組緩解率分別為7%、0%、54%，明顯高于單藥治療組。Tundo等[12]的文獻(xiàn)綜述中對3項小樣本研究進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為將TCAs和SSRIs聯(lián)合使用后，部分TRD患者癥狀緩解，且起效較快，不良反應(yīng)輕微。可能由于樣本量不同，3項研究在緩解率方面存在較大差異，緩解率最高為87%，最低為27%。國內(nèi)也有一些小樣本研究，楊嬋娟等[13]將36例TRD患者隨機(jī)分為西酞普蘭聯(lián)合小劑量阿米替林組和西酞普蘭單藥治療組，治療6周后聯(lián)合治療組癥狀緩解率為75%，高于單藥治療組的37.5%。

2.1.2 SSRIs聯(lián)合米氮平

米氮平屬于去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能再攝取抑制劑(NaSSAs)，米氮平與SSRIs或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)聯(lián)合是目前國內(nèi)外研究較多、也是較為肯定的一種聯(lián)合策略。先前的一項隨機(jī)雙盲對照試驗認(rèn)為，將米氮平與SSRIs藥物聯(lián)合使用，緩解率是單獨(dú)用藥的兩倍，且有超過一半的患者在半年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)[14]。當(dāng)然，也有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合米氮平可增加藥物副反應(yīng)。江紅霞等[15]認(rèn)為，帕羅西汀聯(lián)合米氮平治療起效快、療效好、安全性高。近期一項隨機(jī)對照試驗又為該聯(lián)合策略的使用提供了依據(jù)，在SSRIs/SNRIs單一用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用米氮平，能夠顯著改善抑郁癥狀，具有一定的臨床和成本效益[16]。

米氮平作為α2腎上腺素受體拮抗劑，與SSRIs或SNRIs的作用機(jī)制不同，該聯(lián)合策略存在一定藥理學(xué)基礎(chǔ)，兩者之間具有不同且互補(bǔ)的作用模式，對提高臨床療效具有潛在的協(xié)同作用。

2.1.3 SSRIs聯(lián)合安非他酮

SSRIs-安非他酮聯(lián)合策略在美國得以廣泛應(yīng)用，所涉及的研究對象均為重性抑郁癥患者。Patel等[17]對2015年3月27日前有關(guān)安非他酮用于治療抑郁癥的研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和Meta分析，其中評估安非他酮與SSRIs聯(lián)合使用療效的有5項，包括1項單盲試驗、3項開放性試驗和1項隨機(jī)雙盲對照研究。其中4項試驗均肯定了該聯(lián)合策略的療效，而在隨機(jī)雙盲對照試驗中，安非他酮聯(lián)合艾司西酞普蘭聯(lián)合治療能顯著改善抑郁癥狀，但并不明顯優(yōu)于對照組。國內(nèi)研究較少，徐丹[18]對西酞普蘭聯(lián)合安非他酮治療48例老年抑郁癥患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為療效肯定，耐受性好。

在開展的研究中均認(rèn)為聯(lián)合后抑郁癥狀可明顯緩解，在一定程度上肯定了安非他酮聯(lián)合治療的療效。但也有使用該聯(lián)合策略導(dǎo)致5-HT綜合征的報道。因此，聯(lián)合使用時，需確保兩類藥物血藥濃度處于治療范圍內(nèi)，以產(chǎn)生更大的治療效益[11]。

2.1.4 SSRIs聯(lián)合瑞波西汀

SSRIs聯(lián)合NRIs也是治療TRD一種可選的方案，在NRIs藥物中，瑞波西汀是國內(nèi)外研究選擇相對較多的藥物。先前進(jìn)行的兩項開放性研究[19-20]，對SSRIs單藥治療無效的TRD患者聯(lián)用瑞波西汀，治療后兩項研究的總體有效率分別為54.1%、50.4%，癥狀總緩解率分別為45.9%、34.5%，明顯改善。朱輝等[21]對該策略的療效及安全性研究結(jié)果顯示，聯(lián)用常見的不良反應(yīng)為輕度的頭暈、口干和出汗，總體耐受性較好。

2.1.5 SSRIs聯(lián)合米安色林

SSRIs與米安色林聯(lián)合使用的研究相對較少，兩項研究結(jié)論也并不一致，可能與所選聯(lián)合藥物不同有關(guān)。其中一項研究評估了氟西汀-米安色林聯(lián)合組有效性，結(jié)果顯示該聯(lián)合組的反應(yīng)率及緩解率明顯高于氟西汀、米安色林單藥治療組。而另一項研究則比較了舍曲林-米安色林聯(lián)合組和增加舍曲林劑量組的反應(yīng)率及緩解率，但并未得出陽性結(jié)果[12]。因此，對于該聯(lián)合策略的有效性還需更多研究支持。

2.1.6 SSRIs聯(lián)合SARIs

曲唑酮和萘法唑酮是5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs)的代表藥物。有研究認(rèn)為，SSRIs與曲唑酮或萘法唑酮聯(lián)合使用，可以拮抗5-HT2A受體增強(qiáng)療效[22]。先前的一項雙盲對照研究[23]對26例TRD患者在氟西汀、普萘洛爾或安慰劑基礎(chǔ)上聯(lián)用曲唑酮，結(jié)果顯示曲唑酮-氟西汀組HAMD評分更低，有效率為75%，明顯優(yōu)于安慰劑組。隨后一項開放性研究比較了帕羅西汀與其他藥物聯(lián)合的療效，其中帕羅西汀-曲唑酮聯(lián)合治療組緩解率達(dá)42.6%[24]。以上是國外的相關(guān)研究，在我國精神科臨床SSRIs與曲唑酮聯(lián)合使用較為普遍，聯(lián)合后能夠明顯改善患者睡眠質(zhì)量，且耐受性較好。

2.1.7 SSRIs聯(lián)合文拉法辛

SSRIs與文拉法辛聯(lián)合使用的研究，來自對4例TRD患者的案例報道[25]，該4例患者對高劑量文拉法辛僅部分反應(yīng)，聯(lián)合SSRIs包括帕羅西汀、舍曲林及西酞普蘭后，癥狀均得以改善，且耐受性較好。但該案例報道未對此聯(lián)合策略的有效性及安全性進(jìn)行研究，有待進(jìn)一步討論。

2.1.8 兩種SSRIs聯(lián)合使用

因相同機(jī)制藥物合用可能增加副反應(yīng)風(fēng)險，臨床中應(yīng)用較少。關(guān)于兩種SSRIs聯(lián)合的研究，Bondolfi等[26-27]進(jìn)行了兩項試驗，共18例對西酞普蘭治療3周無反應(yīng)的患者參與，均聯(lián)合使用氟西汀。結(jié)果顯示，第一項試驗中，7例患者中有6例臨床癥狀得到改善，第二項11例中有8例得到改善，并認(rèn)為兩項試驗中患者耐受性均較好。但因樣本量太小，加之目前各指南并不主張相同作用機(jī)制的兩種藥物聯(lián)合使用，限制了該聯(lián)合策略的研究及其臨床應(yīng)用。

2.2 單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)聯(lián)合其他抗抑郁藥

MAOIs因其嚴(yán)重的副作用、藥物間相互作用的高風(fēng)險性及目前較低的利用率，且多數(shù)抗抑郁藥的藥品使用說明書也明確標(biāo)識，禁止與MAOIs聯(lián)合使用，導(dǎo)致與其他藥物聯(lián)合使用的研究較少。Samantha等[28]對接受MAOIs聯(lián)合其他抗抑郁藥治療的29例TRD患者進(jìn)行了回顧性病例分析，聯(lián)合策略包括司來吉蘭聯(lián)合氟西汀/度洛西汀/曲唑酮、反苯環(huán)苯胺聯(lián)合曲唑酮/去甲替林/文拉法辛、苯乙肼聯(lián)合地昔帕明。結(jié)果顯示在29例聯(lián)合治療者中，抑郁癥狀得到明顯改善有6例(21%)，療效較好，且未出現(xiàn)并發(fā)癥。有效的聯(lián)合策略包括司來吉蘭/反苯環(huán)苯胺聯(lián)合曲唑酮、反苯環(huán)苯胺聯(lián)合去甲替林、苯乙肼聯(lián)合地昔帕明。因此，對多種治療方案無反應(yīng)的TRD患者，MAOIs可與其他抗抑郁藥聯(lián)合使用，但須高度謹(jǐn)慎。在該回顧性案例分析中，與氟西汀、文拉法辛及度洛西汀聯(lián)合使用者并沒有出現(xiàn)陽性結(jié)果。但是為了避免5-HT綜合征的發(fā)生，MAOIs不能與SSRIs、SNRIs同用。

2.2.1 MAOIs聯(lián)合曲唑酮

曲唑酮改善睡眠效果較佳，一開放性試驗及回顧性案例表明，低劑量的曲唑酮與MAOIs聯(lián)合使用對失眠癥狀安全有效[28]。較高劑量的曲唑酮聯(lián)合MAOIs治療TRD的研究較少。應(yīng)該注意的是，高劑量曲唑酮很可能與5-HT綜合征風(fēng)險增高有關(guān)。

2.2.2 MAOIs聯(lián)合TCAs

關(guān)于MAOIs聯(lián)合TCAs的研究結(jié)果也來源于一些小型研究和個案報道。先前Berlanga等[29]對異唑肼聯(lián)合阿米替林治療TRD進(jìn)行了為期3年的隨訪研究，認(rèn)為該聯(lián)合策略療效肯定，安全性高，對部分TRD患者來說是個較好的選擇。該策略在Samantha等[28]的研究中也表現(xiàn)出了較好的耐受性及抗抑郁效果。有研究者建議在采用該聯(lián)合策略時，應(yīng)首先使用TCAs或一開始即與MAOIs聯(lián)合使用[30]。但值得注意的是，氯米帕明具有較強(qiáng)的5-HT再攝取抑制作用，應(yīng)禁止與MAOIs聯(lián)合使用。

2.2.3 MAOIs聯(lián)合安非他酮

MAOIs聯(lián)合安非他酮的研究也較少，多限于案例報道。Samantha等[28]在3例病例回顧調(diào)查中，反苯環(huán)丙胺-安非他酮聯(lián)合治療組的抑郁癥狀明顯改善，未出現(xiàn)高血壓等副反應(yīng)；但也有2例患者并未從該聯(lián)合策略中獲益。

2.3 米氮平聯(lián)合其他抗抑郁藥

米氮平與不同類型的抗抑郁藥聯(lián)合使用的療效研究，其療效大多是肯定的。除了上文中提到的聯(lián)合策略外，還包括與文拉法辛、安非他酮等其他機(jī)制的抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用。Tundo等[12]在TRD治療綜述中，共包括5項研究，其中4項指出米氮平-文拉法辛聯(lián)合治療效果肯定，并提到鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加是該聯(lián)合策略最常見的不良反應(yīng)。

2.4 瑞波西汀聯(lián)合度洛西汀

瑞波西汀為SSRIs，度洛西汀為SNRIs，兩藥物聯(lián)合使用的研究源于Segui等[31]進(jìn)行的一項開放性試驗，聯(lián)合后反應(yīng)率和緩解率分別為76%、69.3%，療效和總體耐受性均較好。基于以上研究，有研究者提出，對度洛西汀反應(yīng)不佳的患者可以考慮聯(lián)合使用瑞波西汀提高療效[32]。

2.5 安非他酮聯(lián)合其他抗抑郁藥

有關(guān)安非他酮聯(lián)合其他抗抑郁藥的研究，除了前文中提到的與SSRIs、MAOIs等，還包括SNRIs類，主要是與度洛西汀及文拉法辛的聯(lián)合使用，涉及一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗及一項開放性試驗，但結(jié)果并不一致。

最近新型抗抑郁劑褪黑素類似物阿戈美拉汀成為了研究熱點。Suhs等[33]對15例TRD患者給予安非他酮-阿戈美拉汀聯(lián)合治療，15例匹配組予單藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組反應(yīng)率、緩解率(73.3%、60.0%)均高于單藥治療組(53.3%、40.0%)，且聯(lián)合治療組耐受性較好。盡管樣本較小、研究設(shè)計未加控制，但因療效肯定，耐受性較好，表明對TRD患者來說，安非他酮聯(lián)合阿戈美拉汀或可成為另一種聯(lián)合策略。

3 小結(jié)與展望

對于抗抑郁藥聯(lián)合使用治療TRD，結(jié)論并不統(tǒng)一，且許多國家的臨床指南并不推薦此種方法，仍提倡單一用藥。然而，在確保安全的前提下，對單一用藥療效欠佳的TRD患者，仍然考慮聯(lián)合使用抗抑郁藥。但不同機(jī)制的藥物聯(lián)合使用有時并不能產(chǎn)生“1+1>1”的效果[34]，目前米氮平與其他抗抑郁藥的聯(lián)合備受青睞，季建林[35]曾提出可首選SSRIs聯(lián)合米氮平/米安色林，次選SSRIs/SNRIs聯(lián)合安非他酮。Thase等[36]認(rèn)為，為使聯(lián)用的效果達(dá)到最大值，兩種藥物的治療劑量需達(dá)到治療劑量。

但在臨床工作中，聯(lián)合治療需要維持多久，聯(lián)合治療是否有助于預(yù)防復(fù)發(fā)，加之聯(lián)合用藥時，藥物之間的相互作用、不良反應(yīng)的監(jiān)測、安全性、耐受性以及依從性等問題，都有待更多大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照研究加以驗證。除此之外，就TRD定義問題，Conway等[37]指出TRD的定義模糊且不準(zhǔn)確，其呼吁將此類患者分為兩類：兩次治療失敗的患者、三次或更多治療失敗的患者。Adam等[38]提到重性抑郁癥是一種高度異質(zhì)性的疾病，正是這種異質(zhì)性成為TRD定義的關(guān)鍵限制。對TRD下一個明確的定義具有臨床實踐及基礎(chǔ)研究雙重意義，這一問題得不到明確，或許會成為今后開展對照研究及了解TRD生物學(xué)基礎(chǔ)能力的限制性因素。

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(本文編輯：陳 霞)

Research progress of antidepressant polypharmacy for treating treatment-resistant depression

GaoYan1,LiuYan2,ZhaiJin'guo1*

(1.SchoolofMentalHealth,Ji'ningMedicalUniversity,Ji'ning272067,China; 2.DepartmentofPsychiatry,XuzhouOrientalPeople'sHospital,Xuzhou221004,China*Correspondingauthor:ZhaiJin'guo,E-mail:zhaijinguo@163.com)

Depressive is a common mental disorder with a chronic and recurrent process. Currently, the most commonly employed treatment is antidepressant medication. However, some patients, which are usually regarded as treatment-resistant depression (TRD), did not respond to standard treatment with antidepressant medications. Various therapies have been put forward to treating TRD. Among which, one strategy is a combination of antidepressant treatment, which is using two or more antidepressants simultaneously, such as mirtazapine combined with SSRIs. This article mainly reviewed the current research progress of combination treatment for TRD.

Depression；Treatment-resistant depression；Antidepressants；Polypharmacy

R749.05

B

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.020

2017-05-09)