周 貝 呂 祥 何曉紅 唐健元

(1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心,北京,100038; 2 上海市中醫(yī)醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu), 上海,200071; 3 廣東省中醫(yī)院風(fēng)濕科,廣州,510120)

關(guān)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)方中藥新藥臨床試驗設(shè)計的考慮

周 貝1呂 祥2何曉紅3唐健元1

(1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心,北京,100038; 2 上海市中醫(yī)醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu), 上海,200071; 3 廣東省中醫(yī)院風(fēng)濕科,廣州,510120)

結(jié)合近年來對申請用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中藥新藥6類復(fù)方品種的審評工作思考,對本適應(yīng)證中藥新藥研發(fā)的臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵點進行初步探討。本文從臨床定位、受試者選擇、對照的設(shè)計、療程和隨訪的考慮等方面較為細致的進行了說明,尤其對有效性指標(biāo)選擇問題、結(jié)合申報品種常含有毒性藥材的安全性指標(biāo)設(shè)計問題和臨床試驗質(zhì)量控制問題進行了重點說明和探討。

中藥新藥;急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;臨床試驗設(shè)計;考慮

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病,與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān),屬代謝性風(fēng)濕病范疇[1-6]。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥和尿酸鹽結(jié)晶沉積所致的特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎.痛風(fēng)可并發(fā)腎臟疾病,嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能損害等,常伴發(fā)高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈硬化及冠心病等。

不同國家的痛風(fēng)患病率不同,美國目前的痛風(fēng)患病率約4%,英國痛風(fēng)患病率約3%,我國隨著國民經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變,目前我國的痛風(fēng)患病率呈逐年上升趨勢,約為1% ～3%[7-13]。通過國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心網(wǎng)絡(luò)注冊及隨訪研究的階段性數(shù)據(jù)可以看出我國痛風(fēng)患病存在逐步趨于年輕化(患者平均年齡男47.95歲,女53.14歲)、男性為主(男女比例15∶1)、超50%患者為超重或肥胖患者、誘發(fā)因素性別差異大(男性患者主要為飲酒誘發(fā),其次為高嘌呤飲食和劇烈運動;女性患者主要為高嘌呤飲食誘發(fā),其次為突然手冷和劇烈運動)等特點[1]。此外,首次痛風(fēng)發(fā)作時的血尿酸水平,男性為527 μmol/L,女性為516 μmol/L。本文重點討論急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎這一疾病分期,間歇期、慢性期暫不涉及。

現(xiàn)代臨床治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以盡快控制癥狀,緩解患者病痛為目的,主要以應(yīng)用非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素等為主。中醫(yī)藥在臨床上治療痛風(fēng)也有較長的歷史,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎當(dāng)屬與中醫(yī)“痹癥”范疇,臨床最多見濕熱痹阻,其次為痰濁阻滯、肝腎陰虛等證,不同地域不同人群有不同的兼加證[14]。目前已批準(zhǔn)上市的中成藥說明書上功能的表述多集中在清熱祛濕、活血通絡(luò)止痛等方面,查閱了2009年后批準(zhǔn)進行臨床試驗的品種在功能表述上與已上市產(chǎn)品基本一致,如清熱利濕,活血化瘀,消腫止痛等,也有個別臨床定位在慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎的品種還有益氣活血、扶正祛邪等不同的功能表述。

從目前申報用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)方新藥的品種整體情況看,雖然大多數(shù)中醫(yī)證型選擇臨床常見的濕熱痹阻證,但核心藥味各不相同;大多處方中含有藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)有大毒、有毒、小毒的藥材,并且大多含有多味經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有明確毒性的藥材,從安全性指標(biāo)選擇來看缺乏針對性設(shè)計;目標(biāo)受試人群多為病程48 h以內(nèi)、疼痛VAS評分在中度以上、入組前血尿酸水平和過去一年痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)等要求不盡相同、大多未在方案中明確目標(biāo)關(guān)節(jié)選擇等;療程設(shè)計7 d為多;合并用藥大多有疼痛難耐受等的應(yīng)急治療相關(guān)規(guī)定;療效評價指標(biāo)多以疼痛的VAS評分為主要療效指標(biāo),但療效評價標(biāo)準(zhǔn)可見到以VAS評分減分值或按照等級資料進行統(tǒng)計分析。個別方案設(shè)計增加了一些客觀性的炎性反應(yīng)指標(biāo);安全性指標(biāo)設(shè)計大多設(shè)計較為粗略,未能按照非臨床試驗數(shù)據(jù)、處方藥味來進行針對性的設(shè)計;對于臨床試驗質(zhì)量控制,在以主觀癥狀為主要療效評價的臨床研究當(dāng)中是非常重要,需要貫穿始終,大多申報品種的臨床試驗質(zhì)控細節(jié)沒有良好的設(shè)計和體現(xiàn),缺乏實際操作性。以上將品種申報的大致情況進行了簡略的展現(xiàn),下面主要從急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中藥復(fù)方新藥的臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵點上一一與大家進行探討。

1臨床定位

一個復(fù)方中藥新藥的臨床試驗設(shè)計應(yīng)該主要來源于其實際的臨床經(jīng)驗,即臨床應(yīng)用中可能最優(yōu)的療效特點,包括改善癥狀或減少急性發(fā)作及其他臨床實際作用點、藥物療效強度、藥物起效特點,還包括適宜的適用人群特征、臨床用量和療程、不良反應(yīng)等。其中臨床定位是否恰當(dāng),是一個臨床研究成敗的首要因素。因此,建議根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)證的疾病特點(急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎起病急、疼痛劇烈、發(fā)展快,24～48 h達高峰、3～10 d自行緩解,緩解后不遺留任何不適)和實際的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)盡可能的找到準(zhǔn)確的臨床定位。對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎而言,最重要的試驗?zāi)康募幢M快的緩解疼痛癥狀,此外還有其他關(guān)節(jié)癥狀和中醫(yī)證候、炎性反應(yīng)性指標(biāo)等的改善。

2試驗設(shè)計關(guān)鍵點的考慮

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 在《2016中國痛風(fēng)診療指南》中推薦意見指出:2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)較1977年ACR制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)在敏感度和特異度方面更高,建議使用2015年的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。同時也說明本標(biāo)準(zhǔn)主要基于北美、歐洲的患者資料制定,是否對我國痛風(fēng)患者有完全一致的敏感性和特異性應(yīng)進一步開展相關(guān)研究。需要注意到雖然指南中提出建議使用最新的分類標(biāo)準(zhǔn),但2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)是對于痛風(fēng)的診斷,而非急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷,而1977年ACR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷,因此在制定方案時要考慮診斷需具備急性發(fā)作的條件。一般對于診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇要堅持及時跟進學(xué)科進展,以選擇最新、公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)為原則。

2.2 受試人群 本適應(yīng)證為自限性疾病,需注意入組病程的合理限定,如入組時病程過長則難以觀察到藥物的實際療效,一般以病程不超過24～48 h為宜;對于入組病情也要進行合理限定,如疼痛的VAS評分過輕,對于自限性疾病而言,并不利于對療效的觀察,多納入VAS評分在中度及以上的受試者;入組時的血尿酸水平、過去一年的痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)、既往痛風(fēng)發(fā)作的疼痛時長等需根據(jù)不同試驗?zāi)康暮退幬锾攸c合理規(guī)定;目標(biāo)關(guān)節(jié)的選擇應(yīng)在試驗方案中明確規(guī)定;請注意中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的公認性和準(zhǔn)確性,可以使研究者在實際操作中進行準(zhǔn)確辨證。上述關(guān)于受試者選擇的思考是基于一般情況下的考慮,在具體設(shè)計時可根據(jù)藥物的臨床實際療效特點和適用人群進行科學(xué)、合理的突破。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 請根據(jù)非臨床試驗數(shù)據(jù)、試驗?zāi)康暮褪茉嚾巳汉侠碇贫ㄅ懦龢?biāo)準(zhǔn)。除外需要鑒別診斷的其他關(guān)節(jié)病變和痛風(fēng)其他分期的考慮,尤為要注意對于非臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的毒性,進行相關(guān)人群的排除,如處方中含有常用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療的有明確的肝、腎毒性、生殖毒性等中藥藥味,應(yīng)考慮對有生育需求人群及已有肝、腎功能損傷的人群進行排除。除此之外,請注意對已經(jīng)正在服用影響尿酸代謝藥物、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛等藥物應(yīng)用的相關(guān)排除規(guī)定及其他常規(guī)排除項目的考慮。

2.4 對照設(shè)計 根據(jù)試驗藥物的實際臨床療效特點和試驗?zāi)康?除外安慰劑,還可選擇公認的診療指南中推薦的與試驗藥物作用相似的化藥或有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的公認、同類可比的中成藥做為對照藥,并請注意不同對照藥相對應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計考慮。

2.5 療程設(shè)計 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為自限性疾病,臨床上可自行緩解,緩解所需時間3～10 d不等。結(jié)合入組規(guī)定病程,療程設(shè)計不宜過長。如入組病程為≤48 h,再設(shè)計7 d的療程,共9 d的病程已達到或接近疾病自愈,并不利于療效觀察和問題說明。同時,如考慮不同受試人群可能存在臨床長期反復(fù)用藥問題,需注意長毒試驗周期應(yīng)支持臨床試驗的療程設(shè)計。

2.6 隨訪 需根據(jù)不同的試驗?zāi)康暮筒煌∏槭茉嚾巳簛砗侠碓O(shè)計。對于療程和隨訪設(shè)計的考慮,如正在進行的Ⅲ期臨床試驗的Canakinumab Prefilled Syringes,是用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(過去1年痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≥3次),非甾體或秋水仙堿的禁忌證患者、不耐受或療效不好等患者[15]。主要療效指標(biāo)為服藥72 h評估疼痛VAS評分,次要療效指標(biāo)除外72 h的訪視點,還有服藥14 d最痛關(guān)節(jié)VAS評分、服藥12周評估出現(xiàn)至少一個新關(guān)節(jié)痛風(fēng)發(fā)作的患者數(shù)量、出現(xiàn)新關(guān)節(jié)痛風(fēng)發(fā)作的時間等;Novartis進行過的一項Ⅳ期臨床研究的Lumiracoxib,選擇小于等于4個關(guān)節(jié)受累,≥18歲,發(fā)病≤48 h,中重度疼痛的患者,療程5天,主要評價第2～5天,每次服第1劑藥后約4 h評估目標(biāo)關(guān)節(jié)的疼痛嚴(yán)重程度[16]?？傊?療程和隨訪的設(shè)計需結(jié)合品種自身療效特點和試驗?zāi)康膩砭C合考慮。

2.7 基礎(chǔ)治療 非藥物干預(yù)是痛風(fēng)治療的基礎(chǔ)和前提,應(yīng)在方案中對受試者的健康教育做出明確詳細的規(guī)定,如臥床休息、抬高患肢,避免誘發(fā)因素,以及低嘌呤飲食、戒煙、禁酒,日飲水量等。對于是否服用碳酸氫鈉片,需根據(jù)不同的試驗?zāi)康膩砜紤],但需注意具體藥物、用法用量等的預(yù)先合理規(guī)定?？傊?建議根據(jù)最新公認的指南來設(shè)計基礎(chǔ)治療方案。

2.8 合并用藥 試驗過程中要注意嚴(yán)格保護受試者安全。本適應(yīng)證特點為疼痛劇烈難以忍受,出現(xiàn)無法耐受的疼痛,應(yīng)該有應(yīng)急治療方案的預(yù)先規(guī)定。對于可以使用應(yīng)急藥物的病情標(biāo)準(zhǔn)、使用的藥物種類、用法用量、療程等均需詳細的體現(xiàn)在合并用藥規(guī)定中,并要對合并影響療效評價藥物的統(tǒng)計學(xué)進行預(yù)先設(shè)定。此外,還需注意如針灸、刺血、外用藥外敷等有治療作用的其他療法的限定。

2.9 療效評價指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計,一要關(guān)注疾病特點和目前公認的評價指標(biāo);二要關(guān)注本品的試驗?zāi)康?想體現(xiàn)出藥物什么特點,兩點要結(jié)合起來進行療效評價指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)的選擇。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床主要以關(guān)節(jié)紅腫疼痛為主,一般以核心癥狀疼痛的VAS評分減分值作為主要療效指標(biāo),需注意評價時點應(yīng)向早中期傾斜。其他療效性指標(biāo)還有某個結(jié)點的核心癥狀的消失率、消失時間(對時間性的療效評價指標(biāo)需進行科學(xué)、合理的定義,例如疼痛消失時間、緩解時間,需注意如疼痛程度反復(fù)是按照首次疼痛減輕來定義時間還是疼痛癥狀穩(wěn)定在某個水平多久來定義時間的問題)。還需注意對自限性疾病的觀察,如早中期無較好的療效體現(xiàn),在疾病晚期疼痛等各項癥狀趨于緩解,此時療效上或緩解時間的略微差異,要關(guān)注統(tǒng)計學(xué)差異與臨床意義的區(qū)別,即產(chǎn)品是否具備上市價值的問題。除外主觀指標(biāo),盡量根據(jù)病情選擇一些客觀指標(biāo),如對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病情改善,可選用C反應(yīng)蛋白或紅細胞沉降率等炎性反應(yīng)指標(biāo)。

2.10 安全性指標(biāo) 臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常用到各種毒性藥材,包括藥材標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)明的大毒、有毒、小毒中藥,也包括現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的有明確毒性作用的中藥,如披麻草、澤瀉、土茯苓、土貝母、淫羊藿、虎杖、車前子等,存在明確肝、腎毒性、生殖毒性、消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)等毒性。因此,在臨床試驗方案設(shè)計時需根據(jù)非臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)數(shù)據(jù)、合理的選擇受試者和《中藥新藥臨床研究一般原則》有針對性的選擇安全性指標(biāo),并注意觀察時點的合理設(shè)計。此外,需考慮目標(biāo)人群是否存在長期反復(fù)用藥問題,如有應(yīng)在非臨床長期毒性試驗療程設(shè)計上有所體現(xiàn),在臨床試驗中也可以通過更長療程的隨訪來實現(xiàn)。

2.11 臨床試驗質(zhì)量控制 對于自限性疾病并且以主觀癥狀做為主要療效評價指標(biāo),要更加注重對臨床試驗質(zhì)量控制的關(guān)注。除外安慰劑的制作、盲法的具體實施過程,還要注意對于主觀癥狀采用相對客觀的觀測方法的使用,如采用患者日記卡來進行疼痛的評價等。對于患者日記卡的設(shè)計要注意以下方面:首先是觀測時點和頻次的設(shè)計,建議在入組早中期增加觀察時點的頻次,有利于抓住本品的療效特點。如首次服藥后1 h記錄1次,第2次服藥后每2～3 h觀察1次,在此僅僅是舉個例子,具體的觀察頻次一定要結(jié)合藥物本身的作用特點來合理設(shè)計,盡量避免以“天“為單位進行觀察,過于粗略,也可以避免靠回憶來打分引起的偏倚;其次,對于“日間痛”“夜間痛”是否也需要考慮分別給予評價,例如夜間疼痛難以入睡,或痛醒的頻次等。

3討論

以上的觀點是基于審評工作中的一點思考供大家探討,而非評價依據(jù)和要求。相對于臨床常用的非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素的強效作用和明確不良反應(yīng),中藥在臨床用于本適應(yīng)證也有其不同的作用特點。藥物研發(fā)的主體為注冊申請人,應(yīng)注重發(fā)揮研發(fā)主體的主觀能動性,基于對品種自身的詳細了解,圍繞藥物實際療效、安全性特點合理的進行設(shè)計,達到通過合理完善的設(shè)計體現(xiàn)出藥物真實的療效和安全性的目的。

對于一個復(fù)方中藥新藥用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,首先要根據(jù)實際的臨床治療特點來明確臨床定位,如注冊申請人對藥物鎮(zhèn)痛作用有較強的信心,應(yīng)關(guān)注疾病發(fā)作早期或早中期的藥物短期鎮(zhèn)痛作用強度,如服藥后第2天、第3天的VAS評分減分值情況。如認為藥物的藥效較為和緩,除了疼痛VAS評分,還可以考慮進行核心癥狀消失率和消失時間等的觀察作為補充,也可以進行生存分析的設(shè)計(此外,如認為藥物作用和緩但具有穩(wěn)定病情作用,也可考慮其他臨床定位,如慢性痛風(fēng)石關(guān)節(jié)炎期或緩解期減少痛風(fēng)發(fā)作等)。無論何種定位都要避免忽略適應(yīng)證的自限性特點而忽略對入組早中期的評價和分析,僅僅對療程結(jié)束時點進行評價,出現(xiàn)可能的有統(tǒng)計學(xué)意義而缺乏臨床價值的問題。

要重點關(guān)注臨床試驗質(zhì)量控制,安慰劑制作、盲法實施過程、患者日記卡等的合理科學(xué)設(shè)計。要重點關(guān)注本適應(yīng)證臨床常用中藥藥味的毒性問題,除了藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)明大毒、有毒、小毒的藥味,更要關(guān)注現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的毒性藥味,文中僅舉例羅列了部分中藥藥味,不限于此。要注意保護受試者的安全性,針對性的進行安全性指標(biāo)設(shè)計。

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(2017-08-24收稿 責(zé)任編輯：王明)

ThoughtsonClinicalTrialDesignofNewCompoundChineseMedicineforAcuteGoutyArthritis

Zhou Bei1, Lyu Xiang2, He Xiaohong3， Tang Jianyuan1

(1CenterforDrugEvaluation,ChinaFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China; 2TheNationalDrugClinicalTrialInstituteofShanghaiTraditionalChineseMedicineHospital,Shanghai200071,China; 3RheumatologyDepartment,TraditionalChineseMedicineHospitalofGuangdongProvince,Guangzhou510120,China)

Based on the thoughts on the evaluation of 6 types of new drug of compound traditional Chinese medicine for the acute gouty arthritis applied in recent years, this article made the preliminary study on the key points of the clinical trial design of TCM new drug, and also elaborated on clinical orientation, the choice of subjects, control design, treatment course and follow-up visit.The validity index selection was especially explained and discussed combined with safety index design of applied drugs containing toxic herbs and quality control of the clinical trials.

New drugs of Chinese medicine; Acute gouty arthritis; Clinical trial design; Insight

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(201207009) 作者簡介:周貝(1982.11—),女,碩士研究生，主管藥師，研究方向:主要從事藥品技術(shù)審評工作，E-mail：zhb@cde.org.cn 通信作者:唐健元(1976.05—),男,博士研究生，研究員,研究方向:主要從事藥品技術(shù)審評管理工作,Tel:(010)68921293,E-mail:tangjy@cde.org.cn

R285.6

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.055