王 琛 胡鏡清

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京，100700)

淺談冠心病痰瘀互結(jié)證及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在冠心病痰瘀互結(jié)證中的研究意義

王 琛 胡鏡清

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京，100700)

痰濁、瘀血為冠心病主要病理基礎(chǔ)，痰瘀互結(jié)貫穿冠心病發(fā)生發(fā)展始終，本文首先從病因病機、治法方藥及現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)等方面淺談冠心病痰瘀互結(jié)證，在冠心病痰瘀互結(jié)證的現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)中，細胞凋亡為影響冠心病最終轉(zhuǎn)歸、預后的重要因素，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要機制，本文以細胞凋亡為切入點，初探內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在冠心病痰瘀互結(jié)證中的研究意義。

痰瘀互結(jié)證；冠心??；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬；細胞凋亡

冠心病目前仍然是世界衛(wèi)生組織公認的首位死亡原因，屬于中醫(yī)“胸痹、心痛”范疇，本病乃本虛標實之證，本虛為陰陽氣血虧虛，標實為痰濁、瘀血、氣滯、寒凝交互為患。大量文獻及臨床研究表明，痰濁、瘀血貫穿發(fā)病始終，為其主要病理基礎(chǔ)。心肌細胞凋亡為冠心病痰瘀互結(jié)證最終導致心功能減弱的生物學基礎(chǔ)。因此抗凋亡治療在減少缺血損傷方面具有重要意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對細胞凋亡有雙重作用，既可以拮抗細胞凋亡，又參與細胞凋亡。本文淺談冠心病痰瘀互結(jié)證的理論及現(xiàn)代醫(yī)學基礎(chǔ)，以細胞凋亡為切入點，旨在初探內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在冠心病痰瘀互結(jié)證中的研究意義。

1冠心病痰瘀互結(jié)證的理論基礎(chǔ)

1.1 痰瘀互結(jié)為冠心病基本病因病機 痰瘀相關(guān)理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“津血同源”，《靈樞·邪客》曰：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”。津血在生理上的這種密切關(guān)系，必然導致病理上的相互影響。痰飲是水液代謝障礙，導致水津停滯而形成的病理產(chǎn)物；瘀血是由于內(nèi)外傷或其他原因引起的出血，離經(jīng)之血或血行不暢凝滯于脈中的血。津液停留，積水為飲，飲聚為痰，痰阻脈絡(luò)，血滯為瘀，痰瘀交結(jié)，痹阻血脈，發(fā)為胸痹心痛[1]。朱丹溪首次明確提出了痰挾瘀血、痰瘀互結(jié)的觀點。他在許叔微“痰飲成癖囊“說的基礎(chǔ)上發(fā)揮出“痰挾瘀血成窠囊”說。近年來隨著對冠心病的中醫(yī)研究的不斷深入，痰瘀共同為患在其病因病機和治療等方面有著更為重要的意義。臨床研究亦提示冠心病痰瘀互結(jié)證較單純的血瘀證和痰濁證更多，可能構(gòu)成了冠心病心絞痛的核心病機[2-3]。

1.2 痰瘀同治為冠心病基本治法 心肌組織和細胞缺血性損傷機制涉及冠心病病理機制的多個環(huán)節(jié)，但從中醫(yī)的角度分析痰濁和血瘀是冠心病心肌損傷最主要的致病因素。痰瘀既同出一源，臨床上常相互為患，因此在選方用藥上，常相互兼顧，治痰勿忘治瘀，治瘀常須顧痰，痰瘀同治。

目前最早的化痰、祛瘀思想的醫(yī)學文獻記錄首載于《五十二病方》，痰瘀同治的方劑最早出現(xiàn)在東漢初年《武威漢簡·治百病方》記載的“瘀方”，由當歸、芎窮、牡丹皮、漏蘆、蜀椒、虻(貝母)、醇酒組成，方中當歸、芎窮、牡丹皮、漏蘆活血養(yǎng)血，貝母化痰散結(jié)，是典型的痰瘀同治方。

歷代醫(yī)家的很多治痰或治瘀的有效方子都不同程度地反映了痰瘀同治的原則。如張仲景《金匱要略》中的瓜蔞薤白半夏湯就是用治痰濁壅塞之胸痹證，然方中薤白、白酒本身就有通陽活血散瘀的作用。還有王清任所立之血府逐瘀湯，方中桔梗、甘草仍不失有祛痰的功效。因臨床對冠心病證候要素研究證實痰瘀互結(jié)證較單純的血瘀或痰濁證更為常見，因此痰瘀同治較單純的活血化瘀或祛痰可有效治療冠心病。早在上世紀九十年代，韓學杰[4-5]提出痰瘀互結(jié)是冠心病心絞痛的主要病機，并提出痰瘀同治方是治療冠心病心紋痛痰瘀互結(jié)證的有效方，其機制與改善血脂代謝、改善血液流變性、抗氧化和修復血管內(nèi)皮功能有關(guān)。楊黎[6]運用痰瘀同治法治療60例冠心病患者，臨床療效明顯，癥狀改善良好。張玉清[7]應用瓜蔞薤白半夏湯治療148例，將痰瘀同治法貫穿冠心病心絞痛治療始終，能夠提高療效，有效改善心絞痛。劉建勛等[8-9]進一步研究表明，痰瘀同治方對痰瘀互結(jié)證冠心病中國小型豬心肌損傷有明顯保護作用，改善其心功能，其機制可能與對抗自由基氧化損傷抑制脂質(zhì)過氧化反應相關(guān)。

2冠心病痰瘀互結(jié)證的現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)

肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、內(nèi)皮功能紊亂等是公認的冠心病的危險因素，研究證實痰瘀證與血脂、血糖、血漿TXB2、血液黏度、血管內(nèi)皮通透性及內(nèi)皮舒張因子一氧化氮等之間表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性[10-11]。因此從另一方面證明痰、瘀和痰瘀同病在冠心病的發(fā)病中起著重要的作用。

2.1 脂質(zhì)代謝與血流變異常 脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，高脂血癥是導致動脈粥樣硬化的重要原因之一，血液流變學異常是痰瘀痹阻證的物質(zhì)基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化的形成過程就是痰瘀病損的發(fā)展過程，“痰”“瘀”搏結(jié)，脂質(zhì)沉積、斑塊形成、炎性反應、血管內(nèi)皮痙攣、血液循環(huán)障礙，局部缺血，最終導致冠心病發(fā)作[12]。臨床將總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平作為冠心病痰瘀辨證分型提供客觀依據(jù)，從脂質(zhì)代謝的角度解釋了中醫(yī)理論中“痰”和“瘀”的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)歸[13-15]。

2.2 炎性反應 炎性反應可能在冠心病痰瘀互結(jié)證發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用，氧自由基與炎性反應密切相關(guān)，冠心病痰瘀互結(jié)與自由基密切相關(guān)[16]，說明機體的炎性免疫反應可能在冠心病痰瘀互結(jié)證的病理環(huán)節(jié)中起重要作用。柏冬等[17]發(fā)現(xiàn)C反應蛋白、同型半胱氨酸、細胞因子、免疫細胞膜分子等13個炎性反應相關(guān)指標與冠心病痰瘀互結(jié)證存在一定相關(guān)性，其中已被公認為冠心病獨立危險因素的C反應蛋白、同型半胱氨酸研究證據(jù)最多。且大部分炎性反應因子水平隨著非痰瘀證→痰證/瘀證→痰瘀互結(jié)證依次升高，有助于痰瘀互結(jié)證的客觀評估。

2.3 細胞損傷及凋亡 細胞凋亡在多種心血管疾病的終末期具有重要作用，亦是冠心病痰瘀互結(jié)證的重要生物學基礎(chǔ)之一。心肌細胞凋亡可能是冠心病早期、輕度缺血條件下心肌細胞死亡的主要方式，是冠心病致死的重要病理基礎(chǔ)[18]。有研究表明心肌細胞凋亡參與了冠心病心絞痛寒凝血瘀證心肌缺血損傷的病理過程，Bax/Bcl-2表達失衡激活線粒體途徑參與了冠心病心絞痛寒凝血瘀證心肌細胞凋亡的調(diào)控。血管內(nèi)皮在缺血性心臟病發(fā)病機制中扮演了重要角色，運用祛痰化瘀的中藥保護損傷的內(nèi)皮細胞，抑制脂質(zhì)過氧化反應，在一定范圍內(nèi)減少凋亡的發(fā)生率[19-20]。祛痰化瘀方藥配伍組成與內(nèi)皮細胞功能對應關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，藥物作用主要集中在影響內(nèi)皮細胞增殖、凋亡，以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞分泌活性物質(zhì)如NO、ET、VEGF、白介素等方面。閆愛國等[21]研究痰瘀同治組方(瓜蔞薤白半夏湯合血府逐瘀湯)在冠心病心肌缺血損傷中，對抑制細胞凋亡的作用，發(fā)現(xiàn)痰瘀同治方通過降低促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、Caspase-9表達，升高抗凋亡蛋白Bcl-2表達，對小型豬痰瘀互結(jié)冠心病模型心肌凋亡細胞有明顯的保護作用。

2.4 蛋白組學及代謝組學 蛋白質(zhì)組學為研究冠心病發(fā)病機制、探索早期診斷的生物標記物提供新的思路和技術(shù)平臺。差異蛋白質(zhì)組是蛋白質(zhì)組學研究的重要內(nèi)容，旨在揭示某些關(guān)鍵蛋白與中醫(yī)證型的相關(guān)性，在蛋白質(zhì)組學上對冠心病痰瘀互結(jié)證方面進行深入研究，這對探尋其生物學基礎(chǔ)，苗蘭等[22]發(fā)現(xiàn)小型豬痰瘀互結(jié)證冠心病模型組冠狀動脈組織與正常組比較共有蛋白差異點35個，14個上調(diào)點，17個特異表達點，另外模型組中有4個點發(fā)生未知修飾變化，累計鑒定出ApolipoproteinA-I等17個蛋白，這些初步發(fā)現(xiàn)的差異蛋白可能與痰瘀互結(jié)證冠心病的形成、發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

中醫(yī)學和代謝組學均是對影響機體整體狀況的多因素的研究，二者之間理論上的關(guān)聯(lián)為研究冠心病痰瘀互結(jié)證提供了新思路，利用代謝組學方法區(qū)分不同證型的冠心病心絞痛患者的血漿代謝產(chǎn)物圖譜，能確定血瘀證、痰濁證及痰瘀互結(jié)證之間存在明顯差異的代謝產(chǎn)物[23]。

在冠心病痰瘀互結(jié)證的諸多現(xiàn)代分子生物學基礎(chǔ)中，細胞凋亡對其最終的轉(zhuǎn)歸、預后具有重要意義。

3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其對細胞凋亡的調(diào)節(jié)作用

3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的分子機制 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(Endoplasmic Reticulum Autophagy，ER-phagy)，屬于選擇性細胞自噬。自噬，廣義上講，是一種廣泛存在于真核細胞，且進化上高度保守的細胞降解過程[24]，通過與溶酶體結(jié)合，清除細胞內(nèi)受損、變性或衰老的蛋白質(zhì)或細胞器，并回收利用分解產(chǎn)生的大分子物質(zhì)，維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程[25]。

Bernales等[26]首次通過電鏡證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的存在。所謂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是指當細胞內(nèi)外環(huán)境改變時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白增多，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生改變，破壞細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，繼而激活細胞選擇性自噬以清除細胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段。

眾多因素可以改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，引起一系列細胞反應，包括未折疊蛋白反應(Unfolded Protein Response，UPR)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(Endoplasmic Reticulum Stress，ERS)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等。調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能平衡的一個主要機制就是UPR。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量未折疊蛋白和錯誤折疊蛋白累積，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，激活細胞的UPR，持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和UPR都可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)與功能。Bernales等[26]就是通過激活酵母細胞中的UPR，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重構(gòu)，并被雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡包裹，采用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標志蛋白的免疫標記顯示被吞噬的囊泡膜，來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，據(jù)此提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。Hamasaki等[27]發(fā)現(xiàn)在抑制非選擇性自噬的酵母中，饑餓可以誘導自噬體特異性吞噬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。Rubio等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在鼠纖維肉瘤細胞中，光損傷可以引起細胞發(fā)生氧化應激，進而誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷并發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬有雙重作用：1)在蛋白折疊應激過程中，部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被損壞或是含有大量不能通過其他方式處理的錯誤折疊蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬體的形成有利于隔離這部分無法發(fā)揮正常功能的內(nèi)質(zhì)網(wǎng);2)在蛋白折疊應激減弱時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形狀恢復正常。Cebollero E等[29]證實UPR無法改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能時，細胞就會啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，清除損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和錯誤加工的蛋白，維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Nicholas等[30]發(fā)現(xiàn)登革熱和塞卡病毒可以通過干預內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬特異性蛋白FM134B的剪切而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通路，從而有利于病毒復制。Kamimoto等[31]發(fā)現(xiàn)在哺乳動物肝臟細胞中，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬途徑以清除突變性α1-抗胰蛋白酶Z(α1-ATZ)蛋白的有害性聚集。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對細胞凋亡具有雙重調(diào)節(jié)作用 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬作為調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的方式之一，對細胞凋亡有雙重作用，一方面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通過隔離部分無法發(fā)揮正常功能的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或在蛋白折疊應激減弱時，促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形狀恢復正常進而起到細胞保護作用；另一方面細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被嚴重破壞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬無法改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀態(tài)時，凋亡信號就會被激活，誘導并加重細胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上分布了3個應激傳感蛋白，分別是肌醇依賴酶1α(IRE-1α)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激介導的C/EBP同源蛋白(C/EBP Homologous Protein，CHOP)是凋亡信號通路的特異性靶基因，亦是UPR 3個傳感蛋白的共同靶基因。通過調(diào)節(jié)Bcl-2凋亡家族調(diào)控細胞凋亡，而Bcl-2家族成員Bnip3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬密切相關(guān)。其PERK-eIF2ɑ-ATF4是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的重要通路，敲除PERK-eIF2α基因可抑制ER stress誘導的自噬反應，從而證實了PERK-eIF2α信號轉(zhuǎn)導通路對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的發(fā)生是必須的[32]。缺血、缺氧等刺激引起ERS后通過UPR信號傳遞，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，通過PERK使eIF2a磷酸化，誘導蛋白折疊、自噬和凋亡等綜合應激反應的調(diào)節(jié)劑-轉(zhuǎn)錄因子4(Activating Transcription Factor 4，ATF4)上調(diào)，部分抑制未折疊蛋白合成，起到保護細胞作用。持續(xù)的應激致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬無法維持細胞穩(wěn)態(tài)時，誘導PERK下游因子CHOP表達上調(diào)，通過調(diào)節(jié)Bcl-2凋亡家族導致細胞凋亡。而Bcl-2家族成員Bnip3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬密切相關(guān)，Bnip3有可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上自噬受體，介導對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行選擇性的吞噬[33-34]。Rubio等[28]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化損傷后發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，并傳遞ROS到附近的線粒體，引發(fā)線粒體損傷，激活線粒體凋亡途徑，引起細胞凋亡。由此可見，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對細胞凋亡有雙重作用，既可以拮抗細胞凋亡，又參與細胞凋亡。

4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與冠心病痰瘀互結(jié)證

胡鏡清[35]在病機兼化理論框架下提出的早期濕化，活動期熱化，晚期虛化的冠心病病機演變規(guī)律。并指出粥樣硬化斑塊及血液循環(huán)障礙是痰瘀相兼互結(jié)后病理變化的必然結(jié)果，痰瘀互結(jié)病機貫穿冠心病發(fā)生發(fā)展的始終。從冠心病早期直至條紋形成，至病情遷延發(fā)展，痰瘀顯現(xiàn)，閉阻心脈，繼以慢性缺血缺氧至心肌細胞凋亡、纖維化終致心力衰竭。現(xiàn)代實驗研究證實，心肌細胞凋亡為冠心病最終導致心功能減弱的生物學基礎(chǔ)，而冠心病本虛是貫穿其發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵病機，在冠心病終末期必然出現(xiàn)。痰瘀互結(jié)日久，加重心肌缺血及損傷，誘發(fā)心肌細胞凋亡、壞死，由于心肌細胞是終末分化的細胞，幾乎沒有分裂潛能，細胞壞死造成的減少和丟失不可逆，而細胞凋亡在特定階段前的干預可部分可逆，因此抗凋亡治療在減少缺血損傷方面具有重要意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對細胞凋亡是把雙刃劍，適度的刺激可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬以起到保護作用，過渡的刺激激活凋亡信號通路，加重損傷。因此調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對抗凋亡是一重要靶點，進而是控制冠心病痰瘀互結(jié)證最終發(fā)展致心力衰竭的關(guān)鍵因素。

5討論

本文從冠心病痰瘀互結(jié)證的理論淵源、現(xiàn)代生物學基礎(chǔ)入手，以細胞凋亡為切入點，引入目前該領(lǐng)域的熱點內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，雖然目前并未有直接證據(jù)表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與冠心病痰瘀互結(jié)證相關(guān)，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是調(diào)節(jié)細胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，至此推斷推斷其亦存在于冠心病痰瘀互結(jié)證中且起重要作用，為未來冠心病痰瘀互結(jié)證防治研究提供重要靶點。

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(2017-07-26收稿 責任編輯：張文婷)

DiscussiononSignificanceofCoronaryHeartDiseasewithPhlegmandBloodStasisPatternandEndoplasmicReticulumAutophagy′sInfluenceDuringitsProcess

Wang Chen,Hu Jingqing

(InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicineScience,Beijing100700,China)

Phlegm turbidity and blood stasis are main pathogenesis basis for coronary heart disease (CHD),and play a key role in the whole process of CHD.This article firstly discussed CHD with phlegm and blood stasis pattern from its etiology,pathogenesis,treatment and biological basis.Among the biological basis,apoptosis influences the outcome and prognosis of CHD and endoplasmic reticulum autophagy (ER-phagy) is the key point to regulate apoptosis.Therefore this article investigated its role in the CHD with phlegm and blood stasis pattern from apoptosis.

Phlegm and blood stasis pattern; Coronary heart disease; Endoplasmic reticulum autophagy; Apoptosis

R22

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.006

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目(2014CB542903)——“基于冠心病痰瘀互結(jié)證辨證方法的創(chuàng)新研究”；國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項課(2013ZX09303301)——“中藥新藥臨床研究技術(shù)平臺規(guī)范建設(shè)”；中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所基本科研業(yè)務費自主選題項目(YZ-1678)

王琛(1982.06—)女，博士，助理研究員，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治冠心病的研究，E-mail：741421020@qq.com

胡鏡清(1965.12—)男，博士，研究員，研究方向：適應中醫(yī)藥理論構(gòu)筑與診療模式的臨床方法研究，E-mail：gcp306@126.com