閆 霞 鄭佳露 胡 兵

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，中醫(yī)腫瘤研究所，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，上海，200032)

綜述

龍葵堿抗腫瘤作用及機制

閆 霞1鄭佳露2胡 兵1

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，中醫(yī)腫瘤研究所，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，上海，200032)

龍葵堿是龍葵的主要成分，主要包括澳洲邊茄堿、澳洲茄堿及龍葵堿等；研究表明龍葵堿在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤、腦膠質瘤、骨髓瘤、白血病等腫瘤中具有廣泛的抗癌作用；可以抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、阻滯細胞周期、誘導細胞自噬、增強放化療作用、抑制上皮-間質轉化、抑制腫瘤轉移和抑制血管生成；這些研究為龍葵堿的合理應用及開發(fā)提供了新的基礎。

龍葵堿；中藥藥理學；抗腫瘤作用；機制

龍葵是SolanumnigrumL.的全草入藥，性寒，味苦、微甘，有小毒，具有清熱解毒、利水消腫等功效，在臨床中常作為抗腫瘤中藥使用。龍葵堿是龍葵的主要成分，包括澳洲邊茄堿(Solamargine)、澳洲茄堿(Solasonine)及龍葵堿(Solanine)等，具有廣泛的抗腫瘤作用[1]。本文總結了近年龍葵堿的抗腫瘤作用研究，為龍葵堿的合理應用與開發(fā)提供線索與基礎。

1抑制細胞增殖

腫瘤細胞呈現(xiàn)失控增殖，抑制增殖是藥物治療腫瘤的重要作用及機制。Chen等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以下調Akt表達，促EP4磷酸化；通過PI3-K/Akt的滅活和抑制SP1和NF-κB亞基p65的表達，抑制肺癌細胞的生長[2]。Chen等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以降低EP4，DNMT1和c-Jun蛋白表達，增加ERK1/2磷酸化抑制人非小細胞肺癌的生長[3]。高世勇等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著降低人肝癌HepG2細胞中NAT1的活性，從而抑制人肝癌HepG2細胞增殖[4]。Lv等觀察α-茄堿可以通過抑制PCNA表達、AKT磷酸化等機制抑制胰腺癌細胞增殖和腫瘤生長[5]。楊嘹嘹等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著抑制胰腺癌細胞貼壁非依賴性增殖，且呈劑量依賴關系，其作用機制可能是下調胰腺癌細胞AKT、mTOR磷酸化蛋白表達，阻斷下游靶基因的轉錄發(fā)揮抗腫瘤增殖的能力[6]。

張秋紅等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以抑制人前列腺癌細胞增殖，且呈時間和劑量依賴性；阻滯細胞周期于G1期，其作用機制可能與激活MAKP信號通路以及下調MUC1表達有關[7]。Xiang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可促AMPKα磷酸化下調p65，降低MUC1表達，抑制前列腺癌細胞的生長；同時發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以增強澳洲邊茄堿對前列腺癌細胞的抗腫瘤作用[8]。趙逸斌等研究龍葵堿可以抑制結腸癌細胞的增殖，其作用機制可能與抑制MEK/ERK和PI3K/AKT蛋白表達相關[9]。

Yamashoji等研究證實α-茄堿和α-卡茄堿等比例混合對C6大鼠神經(jīng)膠質瘤細胞具有協(xié)同細胞毒作用，可以通過損傷細胞膜引起代謝紊亂而抑制腫瘤細胞增殖[10]。Al Sinani等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制原發(fā)性和轉移性黑素瘤細胞生長，其作用機制與誘導細胞壞死和凋亡相關[11]。Munari等研究澳洲茄堿和澳洲邊茄堿在小鼠黑色素瘤B16和F10，人結腸癌HT29，人乳腺癌MCF-7，人宮頸腺癌HeLa細胞，人肝細胞肝癌HepG2細胞和人膠質細胞瘤MO59J、U343、U251細胞中可以抑制細胞增殖[12]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿通過降解微管和肌動蛋白破壞細胞骨架系統(tǒng)，引發(fā)細胞膜急性損傷和破裂，誘導人類K562白血病和鱗狀細胞癌KB細胞脹亡(Oncosis)[13]。陳來等研究發(fā)現(xiàn)澳洲茄堿能抑制黑色素瘤B16，肺癌細胞A549及小鼠Lewis肺癌細胞的生長，作用機制可能是上調Puma激活p53表達[14-16]。

2激發(fā)細胞凋亡

細胞凋亡是細胞內在基因調控的自主性細胞死亡過程，是腫瘤治療的重要作用機制。張新紅等證實龍葵堿可促乳腺癌細胞凋亡，其機制可能與升高胞內Ca2+濃度、降低線粒體膜電位和活化Caspase-3、8有關[17]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿在乳腺癌細胞中，可上調凋亡受體TNFR-I、Fas及Bax表達，下調Bcl-2和Bcl-xL表達；促使細胞色素釋放C，活化Caspase-3，-8和-9；誘導細胞凋亡[18]。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制肺癌細胞增殖并誘導其凋亡，作用機制可能與上調p38MAPK磷酸化、抑制Stat3表達與磷酸化，進而誘導p21表達相關[19]。Huang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲茄堿能降低小細胞肺癌H446的存活率，抑制其增殖，具有劑量相關性，存活率可降低至16.77%，最高凋亡率為44.62%；同時可上調Bax、Caspase3，下調Bcl-2[20]。

Ji等研究證實龍葵堿促肝癌細胞凋亡，阻滯細胞周期于S期，并可抑制Bcl-2表達[21]。Meng等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿在肝癌細胞中可誘導活性氧生成，上調ASK1和TBP-2表達及其激酶活性，抑制HDAC1表達，激發(fā)肝癌細胞凋亡[22]。Xie等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能有效抑制人肝癌細胞SMMC7721和HepG2的增殖和促細胞凋亡，阻滯細胞周期于G2/M期，下調Ki67、PC NA、Bcl-2表達[23]。

周怡等通過體外實驗證實龍葵堿可以誘導裸鼠人胰腺癌細胞SW1990凋亡,上調Bax、Caspase3，下調Bcl-2表達[24]。王英秀等觀察龍葵堿可以抑制胰腺癌細胞增殖，呈時間與劑量依賴性；同時可促胰腺癌細胞凋亡，呈濃度依賴性[25]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿通過促細胞色素C線粒體釋放和caspase活化，下調Bcl-2/Bax比值，降低MMP-2和MMP-9表達激發(fā)胰腺癌細胞凋亡[26]。Zhong等通過體外實驗證實龍葵堿可以抑制裸鼠前列腺癌腫瘤生長，阻滯細胞周期于G1/S期，并可抑制C-myc、D1、E1、CDK2、CDK4和CDK6表達，上調p21表達誘導細胞凋亡[27]。Pan等觀察發(fā)現(xiàn)龍葵堿可以抑制人前列腺癌細胞DU145生長，作用機制可能與活化P38，并通過ROS誘導細胞凋亡有關[28]。

房昭等觀察發(fā)現(xiàn)龍葵堿可促宮頸癌細胞凋亡，抑制COX-2表達[29]。郝敬全等研究發(fā)現(xiàn)龍葵總堿對可抑制骨髓瘤細胞增殖，促骨髓瘤細胞凋亡，其機制可能與抑制NF-κB相關[30]。Li等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能誘導誘導骨肉瘤U2OS細胞凋亡，其作用機制上調mRNA、p53、Bax表達，下調Bcl-2表達[31]。Sun等觀察發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿作用于人白血病細胞K562細胞，可以誘導早期溶酶體破裂，細胞色素C釋放；出現(xiàn)明顯的細胞內Ca2+超載，下調Bcl-2，上調Bax和caspase-3，-9，通過線粒體途徑促細胞凋亡[32]。Li等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿有促多藥耐藥細胞MDR K562/A02凋亡的作用，可能與肌動蛋白破壞和下調MDR1mRNA表達有關[33]。Wu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿提取物SR-T100可通過上調腫瘤壞死因子受體TNFR、Fas、細胞色素C和Bax表達，下調Bcl-X(L)，誘導細胞凋亡[34]。

3阻滯細胞周期

腫瘤細胞呈現(xiàn)失控的增殖周期，阻滯細胞周期可以抑制腫瘤的生長。季宇彬等研究證實龍葵堿在乳腺癌細胞中可以促進α-微管蛋白和MAP-2的合成，使細胞內微管系統(tǒng)發(fā)生紊亂，阻滯細胞周期于S期，抑制細胞增殖[35]。Cui等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以抑制人癌MCF-7，KB，K562和PC3細胞生長，阻滯細胞于G2/M期[36]。Ding等研究表明澳洲邊茄堿在肝癌細胞中可阻滯細胞周期于G2/M期，上調Caspase-3表達而誘導細胞凋亡[37]。章俊等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著抑制人前列腺癌細胞生長，誘導細胞周期S期阻滯，激發(fā)細胞凋亡，其作用機制可能與活化IκB蛋白以及抑制Bcl-2蛋白表達相關[38]。

4誘導細胞自噬

細胞自噬(Autophagy)也稱II型程序性細胞死亡(Type II Programmed Cell Death)，是通過自噬溶酶體降解胞內無用的或功能失常的細胞組分，維持細胞穩(wěn)態(tài)的生物過程；是腫瘤治療重要靶點及作用機制[39]。Hasanain等研究證實在肺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌細胞中，龍葵堿通過提升細胞內ROS水平，下調的Akt/ mTOR表達激活自體吞噬；觸發(fā)ER應激和激活UPR途徑誘導細胞死亡，發(fā)揮抗腫瘤活性[40]。

5抑制上皮-間質轉化

上皮-間質轉化(Epithelial-mesenchymal Transition，EMT)是指上皮細胞失去上皮細胞的特征獲得間質細胞表型的生物過程，EMT細胞呈現(xiàn)上皮標志蛋白表達下調，如E-cadherin等；間質標志蛋白表達上調，如N-cadherin、波形蛋白(Vimentin)；EMT與腫瘤轉移密切相關[41-43]。Shen等發(fā)現(xiàn)α-龍葵堿可抑制人前列腺癌PC-3細胞存活；低劑量α-龍葵堿可抑制前列腺癌細胞侵襲，上調上皮標志蛋白E-cadherin表達，同時降低間質標記波形蛋白表達，提示α-龍葵堿能抑制前列腺癌細胞上皮-間質轉化；此外α-龍葵堿還可下調MMPs表達，抑制ERK和PI3K/Akt信號轉導，下調miR-21，上調miR-138表達[44]。

6抑制腫瘤轉移

腫瘤轉移涉及多個生物過程，如細胞黏附、移動、侵襲，失巢凋亡耐受以及上皮-間質轉化等，抑制這些生物過程是防治腫瘤轉移的重要策略。Wang等研究證實α-茄堿可以抑制人食管癌EC9706和Eca109細胞的遷移和侵襲且呈劑量依賴性，其作用機制可能與降低MMP-2和MMP-9表達有關[45]。Zhang等研究證實α-龍葵堿能增強肺癌細胞A549和H1299的放化療敏感性，并可能影響miR-138和FAK表達限制腫瘤細胞的遷移和侵襲[46]。Sani等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制HepG2細胞存活，抑制細胞遷移和侵襲，可能與降低MMP-2和MMP-9表達和功能有關[47]。Lv等研究證實α-茄堿可以劑量依賴性方式抑制MMP-2/9，ENOS，EMMPRIN和CD44的表達，下調Wnt/β-catenin，Akt/mTOR和JAK/STAT信號通路從而抑制胰腺癌的浸潤與轉移[48]。Lu等發(fā)現(xiàn)龍葵堿可通過降低MMP-2和MMP-9活性，抑制JNK和PI3K/Akt以及NF-κB活性，抑制黑素瘤細胞遷移和侵襲，呈劑量依賴性[49]。

7增強放化療作用

放化療是腫瘤治療的主要方法之一，中藥聯(lián)合放化療已成為我國腫瘤治療的一大特色。Wang等研究發(fā)現(xiàn)α-茄堿可以通過誘導microRNA-138表達增強食管癌細胞的放射敏感性，并且可能是治療食管癌的有效放射增敏劑[50]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿通過下調HER2/neu基因表達，增強乳腺癌細胞對化療藥物MTX、5-FU、CDDP的敏感性[51]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿上調乳腺癌細胞中的HER2/neu基因的表達，協(xié)同曲妥單抗增強抑制乳腺癌細胞的增殖；還可增強表柔比星誘導的細胞毒性[52]。Liang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿作用于非小細胞肺癌，能上調Fas，下調HER2，增強阿霉素對肺癌細胞的細胞毒作用[53]。Liang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能上調HER2表達，增強人肺癌H661和H69細胞對曲妥單抗和表柔比星的敏感性[54]。Wu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿提取物SR-T100，可通過下調ALDH1，Notch1和FoxM1表達，增加順鉑和紫杉醇對卵巢癌化療的敏感性，抑制小鼠A2780 CP70卵巢癌細胞的生長[55]。Cham等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以增強小鼠肉瘤造模組的免疫力，降低肺癌和乳腺癌細胞對順鉑的耐藥[56]。

8抑制血管生成

血管生成與腫瘤生長和轉移密切相關，抗血管生成已成為腫瘤常規(guī)治療。Wen等研究在低氧條件下，α-龍葵堿可抑制低氧誘導的血管內皮生長因子表達，并可抑制ERK1/2-HIF-1α和STAT3信號轉導[57]。Mohsenikia等證實龍葵堿可抑制乳腺癌細胞增殖和腫瘤生長，其作用機制與增加Bax表達，下調Bcl-2表達誘導凋亡，以及抑制血管生成相關[58]。張?zhí)业仍谌私Y腸癌HT-29雞胚移植模型中，觀察到龍葵堿干預后血管新生面積明顯降低，微血管密度降低，同時ki-67表達下降；提示龍葵堿能明顯抑制人結腸癌HT-29細胞誘導的血管生成[59]。楊雪峰等研究龍葵堿聯(lián)合VEGF抗體可增強對人結腸癌細胞誘導血管生成的抑制作用[60]。

綜上所述，龍葵堿在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤、腦膠質瘤、骨髓瘤、白血病等腫瘤中具有廣泛的抗癌作用；可以抑制細胞增殖、激發(fā)細胞凋亡、阻滯細胞周期、誘導細胞自噬、抑制上皮-間質轉化、抑制腫瘤轉移、抑制血管生成和增強放化療作用。龍葵堿具有很好的抗癌活性和良好的研究前景，但缺乏相關制劑及臨床應用研究，相關的研究進展可以為龍葵堿的臨床應用提供新的科學依據(jù)。

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(2016-08-09收稿 責任編輯：徐穎)

Anti-cancerEffectsandMechanismofGlycoalkaloidsfromSolanumnigrumL

Yan Xia1, Zheng Jialu2, Hu Bing1

(1InstituteofTraditionalChineseMedicineinOncology,DepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 2The5thDepartmentofOncology,Longhuahospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

Glycoalkaloids is one of the main constituents of Solanum nigrum L., including solamargine, solasonine, and solanine. Glycoalkaloids was proved to have anti-cancer effects against lung cancer, breast cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, leukemia and other malignancies. Glycoalkaloids can inhibit cell proliferation, induce apoptosis and autophagy, block cell cycle, enhance effects of chemotherapy, inhibit epithelial-mesenchymal transition, metastasis and angiogenesis. These studies provide new basis for rational application and development of Glycoalkaloids.

Solanum Glycoalkaloids; Pharmacology of Chinese materiamedica; Anti-cancer effects; Mechanism

R285

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.062

國家自然科學基金(81273726，81473625)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(ZY3-CCCX-3-3025)；上海市科技支撐項目(16401902500)

閆霞(1989.05—)，女，碩士研究生，研究方向：腫瘤生物學與中醫(yī)藥抗癌作用及配伍研究，E-mail：gracemihe@163.com

胡兵(1971.09—)，男，博士，研究員，碩士研究生導師，研究方向：腫瘤生物學與中醫(yī)藥抗癌作用及配伍研究，E-mail：beearhu@hotmail.com