張 宏，張淑群

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科(西安710004)

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·綜 述·

Ezrin的功能及其與乳腺癌的關(guān)系研究*

張 宏，張淑群

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科(西安710004)

Ezrin是ERM(Ezrin-Radxin-Moesin)蛋白家族成員之一，是一種細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜之間的連接蛋白，幾乎存在于任何細(xì)胞之中。Ezrin具有調(diào)控細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、黏附以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種功能。Ezrin在乳腺癌中表達(dá)水平升高并與其侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是乳腺癌靶向治療的重要的潛在靶點(diǎn)?，F(xiàn)就Ezrin的功能特點(diǎn)及其與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病人數(shù)增長(zhǎng)較快且呈現(xiàn)出年輕化的特點(diǎn)。復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。隨著研究的深入，Ezrin在乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用越來(lái)越受到人們的重視。深入研究Ezrin的功能特點(diǎn)及其促進(jìn)乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制對(duì)乳腺癌的診斷、治療具有十分重要的意義。

1 Ezrin概述 Ezrin是一種細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜的連接蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為82 kD，包括3個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域：N端為高度保守的球狀結(jié)構(gòu)，可與CD44等多種細(xì)胞黏附分子相結(jié)合；中間為α螺旋結(jié)構(gòu)；C端為F肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)。Ezrin在正常組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，其在不同組織中的表達(dá)水平具有明顯的差異。生理情況下，Ezrin在細(xì)胞中以?xún)煞N狀態(tài)存在：未活化狀態(tài)和活化狀態(tài)，處于未活化狀態(tài)的Ezrin可以通過(guò)C端的蘇氨酸磷酸化等途徑激活，從而在細(xì)胞的增殖、黏附、運(yùn)動(dòng)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2 Ezrin的生物學(xué)功能

2.1 參與細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié) 細(xì)胞膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)主要由細(xì)胞骨架來(lái)維持，而存在于細(xì)胞膜內(nèi)面的肌動(dòng)蛋白則是細(xì)胞骨架的重要成分，由于細(xì)胞膜與肌動(dòng)蛋白之間并不直接接觸，因此需要Ezrin將兩者連接起來(lái)，從而使細(xì)胞的形態(tài)可以發(fā)生變化，這對(duì)細(xì)胞的極性、遷移、生存等具有重要意義。此外，Ezrin可將肌動(dòng)蛋白聚集到細(xì)胞膜表面的某些特定部位，以此參與微絨毛、偽足等細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形成，從而在細(xì)胞的吸收、變形、攝食等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.2 參與細(xì)胞黏附 正常情況下細(xì)胞膜表面存在大量的粘附分子，這些細(xì)胞黏附分子需經(jīng)Ezrin才可與肌動(dòng)蛋白連接起來(lái)，因此Ezrin在細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附連接中具有重要作用。細(xì)胞黏附分子與肌動(dòng)蛋白的連接，對(duì)細(xì)胞的伸展、移動(dòng)及分化具有重要意義。E-cadherin是最常見(jiàn)的細(xì)胞黏附分子，也是細(xì)胞表面復(fù)合體的重要組分之一， 與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞表面的E-cadherin表達(dá)水平降低，使得腫瘤細(xì)胞間黏附水平下降，更易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[1]。CD44在很多腫瘤中表達(dá)水平升高，它可通過(guò)Ezrin與肌動(dòng)蛋白相連，從而提高腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力。

2.3 參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) Ezrin生物學(xué)功能的發(fā)揮離不開(kāi)其在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin參與了細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，比如RhoA信號(hào)通路、Fas信號(hào)通路和Rac信號(hào)通路等。早期的研究大多認(rèn)為Ezrin是RhoA的下游調(diào)控分子，但最新研究表明Ezrin也可以作為上游調(diào)控分子通過(guò)正反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控RhoA的激活[2]。另一個(gè)研究較多的是Ezrin與Fas信號(hào)通路的關(guān)系。Ezrin可介導(dǎo)Fas與細(xì)胞骨架成分肌動(dòng)蛋白的連接，這對(duì)Fas途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as與Ezrin的共定位、Ezrin的磷酸化以及早期獲得Fas途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性有可能與艾滋病等疾病的發(fā)病有一定的關(guān)系[3]。除此之外，Ezrin尚可激活Rac信號(hào)通路，影響E-cadherin在細(xì)胞膜上的正常定位，使細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附下降，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2.4 參與細(xì)胞周期調(diào)控 研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子TNF-α可誘導(dǎo)Rho激酶介導(dǎo)的Ezrin磷酸化，Ezrin活化后可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與cyclin A啟動(dòng)子的細(xì)胞周期同源區(qū)域抑制元件相結(jié)合，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生[4]。因此Ezrin可通過(guò)抑制cyclin A的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期。

3 Ezrin與乳腺癌 Ezrin與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。研究證實(shí)：Ezrin在乳腺癌組織中的表達(dá)水平明顯升高，其表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，是判斷乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)[5]。Li等研究發(fā)現(xiàn)：下調(diào)Ezrin的表達(dá)后，乳腺癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、侵襲能力明顯下降[6]。Li等研究發(fā)現(xiàn)：趨化因子CC配體5 (Chemokine CC ligand 5，CCL5)可通過(guò)誘導(dǎo)Ezrin表達(dá)及激活Ezrin來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[7]。Ma等研究發(fā)現(xiàn)：表柔比星對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲能力的抑制作用與其抑制Ezrin的表達(dá)有關(guān)[8]。Zheng 等研究發(fā)現(xiàn)：雌激素E2促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞侵襲、遷移的機(jī)制與其可使Ezrin激活有關(guān)[9]。此外，Ghaffari 等研究發(fā)現(xiàn)：Ezrin在乳腺癌的血管、淋巴管生成中具有重要作用，Ezrin高表達(dá)與乳腺癌的淋巴管浸潤(rùn)呈正相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)Src、Ezrin可對(duì)乳腺癌患者發(fā)生早期轉(zhuǎn)移的可能性進(jìn)行評(píng)估[10]。CD44在乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用尤其是其與Ezrin之間的關(guān)系也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。 Ma等研究發(fā)現(xiàn)：Ezrin、CD44的共表達(dá)是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，可以用來(lái)判斷乳腺癌患者的預(yù)后及其對(duì)化療的敏感性[11]。Babina等研究發(fā)現(xiàn)：脂筏可以限制CD44與Ezrin之間的相互作用從而抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移[12]。此外，Ezrin在乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性中的作用也引起人們的重視。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌來(lái)源的微粒之所以具有組織選擇性，即只對(duì)惡性的乳腺細(xì)胞才轉(zhuǎn)移抵抗蛋白，與CD44、ERM蛋白家族及細(xì)胞骨架動(dòng)力蛋白有關(guān)，這可能是乳腺癌來(lái)源的微粒具有多藥耐藥性的機(jī)制之一[13]。因此，Ezrin與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、多藥耐藥性以及化療敏感性等密切相關(guān)，可作為判斷乳腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。

4 結(jié) 語(yǔ) 綜上所述，Ezrin在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。但Ezrin在乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中的具體作用及詳細(xì)機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。相信隨著研究的深入，Ezrin的功能特點(diǎn)及其與乳腺癌的關(guān)系有望得到更確切的闡明，這將有助于減少乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移并改善乳腺癌患者的預(yù)后。

[1] Xu Y, Yu Q. E-cadherin negatively regulates CD44-hyaluronan interaction and CD44-mediated tumor invasion and branching morphogenesis[J]. J Biol Chem,2003,278(10):8661-8668.

[2] Ivetic A, Ridley AJ. Ezrin/radixin/moesin proteins and Rho GTPase signalling in leucocytes[J]. Immunology,2004,112(2):165-176.

[3] Fais S, De Milito A, Lozupone F. The role of FAS to ezrin association in FAS-mediated apoptosis[J]. Apoptosis,2005,10(5):941-947.

[4] Kishore R, Qin G, Luedemann C,etal. The cytoskeletal protein ezrin regulates EC proliferation and angiogenesis via TNF-alpha-induced transcriptional repression of cyclin A[J]. J Clin Invest,2005,115(7):1785-1796.

[5] Gschwantler-Kaulich D, Natter C, Steurer S,etal. Increase in ezrin expression from benign to malignant breast tumours[J].Cell Oncol (Dordr),2013,36(6):485-491.

[6] Li Q, Wu M, Wang H,etal. Ezrin silencing by small hairpin RNA reverses metastatic behaviors of human breast cancer cells[J]. Cancer Lett,2008,261(1):55-63.

[7] Li J, Tu Y, Wen J,etal. Role for ezrin in breast cancer cell chemotaxis to CCL5[J]. Oncol Rep,2010,24(4):965-971.

[8] Ma L, Liu YP, Geng CZ,etal. Low-dose epirubicin inhibits ezrin-mediated metastatic behavior of breast cancer cells[J]. Tumori,2011,97(3):400-405.

[9] Zheng S, Huang J, Zhou K,etal. 17beta-Estradiol enhances breast cancer cell motility and invasion via extra-nuclear activation of actin-binding protein ezrin[J]. PLoS One,2011,6(7):e22439.

[10] Ghaffari A, Hoskin V, Szeto A,etal. A novel role for ezrin in breast cancer angio/lymphangiogenesis[J].Breast Cancer Res,2014,16(5):438.

[11] Ma L, Jiang T. Clinical implications of Ezrin and CD44coexpression in breast cancer[J]. Oncol Rep,2013,30(4):1899-1905.

[12] Babina IS, Mcsherry EA, Donatello S,etal. A novel mechanism of regulating breast cancer cell migration via palmitoylation-dependent alterations in the lipid raft affiliation of CD44[J]. Breast Cancer Res,2014,16(1):R19.

[13] Jaiswal R, Luk F, Dalla PV,etal. Breast cancer-derived microparticles display tissue selectivity in the transfer of resistance proteins to cells[J]. PLoS One,2013,8(4):e61515.

(收稿：2016-08-10)

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81274136)

乳腺腫瘤/病因?qū)W 連接蛋白類(lèi)/代謝 @ Ezrin

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.01.062