朱琳，文春梅，吳喆，吳倩，常履華

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650032)

·綜述·

大腦島葉形態(tài)及功能改變與抑郁癥的關(guān)系研究進展

朱琳，文春梅，吳喆，吳倩，常履華

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650032)

島葉是位于腦組織深部的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與處理傳入大腦的內(nèi)臟感覺、內(nèi)臟運動、前庭覺、注意、疼痛、情緒、語言、運動、音樂和飲食等相關(guān)信息，還與味覺、視覺、嗅覺、聽覺、觸覺有關(guān)。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者島葉的大體形態(tài)異常。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的大腦島葉形態(tài)和代謝均有明顯改變。島葉形態(tài)及功能改變很可能是抑郁癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

大腦；島葉；島葉結(jié)構(gòu)；島葉功能；抑郁；抑郁癥

2005年世界衛(wèi)生組織提出，到2020年，重度抑郁癥將成為繼心血管系統(tǒng)疾病后危害人類健康的第二大疾病。許多學(xué)者對抑郁癥的病因進行了研究，包括神經(jīng)遞質(zhì)、社會心理、神經(jīng)內(nèi)分泌、基因等各個方面。隨著影像學(xué)的發(fā)展，有許多學(xué)者對抑郁癥與大腦結(jié)構(gòu)的相關(guān)性進行了探究。任務(wù)態(tài)、靜息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)及正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)不僅能夠反應(yīng)抑郁癥患者大腦形態(tài)學(xué)的改變，還能反應(yīng)大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接、代謝水平以及血流灌注的改變，為抑郁癥的研究提供了影像學(xué)證據(jù)，提示前額葉、邊緣葉及其相鄰腦結(jié)構(gòu)間功能連接網(wǎng)絡(luò)與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[1]。與此同時，學(xué)者們[2～4]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦島葉的形態(tài)和代謝均有明顯改變。島葉是位于腦組織深部的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與處理傳入大腦的內(nèi)臟感覺、內(nèi)臟運動、前庭覺、注意、疼痛、情緒、語言、運動、音樂和飲食等相關(guān)信息，還與味覺、視覺、嗅覺、聽覺、觸覺有關(guān)。PET和fMRI研究發(fā)現(xiàn)島葉參與了情緒障礙、驚恐障礙、強迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥等[5]精神疾病的病程。近年來，大腦島葉形態(tài)及功能改變與抑郁癥發(fā)生的關(guān)系已逐漸為人們所關(guān)注，研究也越來越多，現(xiàn)將大腦島葉形態(tài)及功能改變與抑郁癥的關(guān)系研究進展情況綜述如下。

1 島葉的解剖

島葉位于大腦外側(cè)裂深部，背覆由額葉、顳葉、頂葉構(gòu)成的島蓋，島中央溝自后上向前下將島葉分為前后兩部分，島葉深部由外向內(nèi)依次為最外囊、屏狀核、外囊、殼核。島葉與周圍結(jié)構(gòu)有著廣泛的纖維聯(lián)系。在環(huán)島溝平面，島葉上方是源自放射冠的皮質(zhì)脊髓束，后方是弓狀纖維，使得島葉與周圍腦葉的白質(zhì)產(chǎn)生廣泛聯(lián)系。島葉前部與邊緣葉、杏仁核、丘腦前核、下丘腦、中腦被蓋、額葉眶面等結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成邊緣系統(tǒng)，與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和大腦皮層有廣泛聯(lián)系，毗鄰重要的初級聽覺中樞、語言中樞、下面部的感覺和運動區(qū)。島葉的血供主要來自大腦中動脈第二段(即M2段)，每側(cè)約有96支島動脈[6]。在島葉的后下方，大腦中動脈發(fā)出長穿支供應(yīng)放射冠區(qū)域，其中包括皮質(zhì)纖維束、皮質(zhì)脊髓束、以及5-羥色胺能神經(jīng)元和腎上腺素能神經(jīng)元的上行傳導(dǎo)通路。正因島葉與周圍結(jié)構(gòu)的廣泛聯(lián)系及其毗鄰的重要結(jié)構(gòu)，并參與構(gòu)成邊緣系統(tǒng)，使島葉在大腦功能中具有重要地位。

2 島葉的功能

島葉是中繼站，能夠綜合并連接腦內(nèi)多樣化的信息。島葉與前額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)等均有聯(lián)系，對聽覺、味覺、厭惡情緒、腹部感覺、胃動力、心血管系統(tǒng)等發(fā)揮調(diào)控作用。島葉有四個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)區(qū)域分別與運動感覺、社會情感、認知和嗅、味覺相關(guān)。其中運動感覺主要激活島葉中后部，社會情感主要激活島葉前部腹側(cè)區(qū)域，味覺與嗅覺刺激主要激活島葉中央?yún)^(qū)域，而認知任務(wù)完成的過程激活島葉前部背側(cè)區(qū)域；在島葉的背側(cè)有一個功能重疊區(qū)域，能夠?qū)⒆陨砀杏X的瞬間圖像、環(huán)境和動機、社會交往進行綜合，從而形成一個有知覺的自我；單純的感覺信息首先在島葉后部進行加工處理，經(jīng)過整合感覺與認知評價，最終在島葉前部完成整合[7]。島葉前部腹側(cè)、前底部與情緒密切相關(guān)，在情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。島葉前底部可能與共情有關(guān)，它在情感加工與鏡像神經(jīng)系統(tǒng)之間起到了連接作用，感知他人疼痛的感受，并使自身能夠與觀察對象的痛苦情感相匹配。Lamm等[8]的研究提示島葉前部是社會情感產(chǎn)生的重要部位，包括對自身情感和他人情感、思想的感受。個體在作出風險性決策時，島葉前部發(fā)揮重要作用。Touroutoglou等[9]研究發(fā)現(xiàn)島葉前部至少有兩個主要的功能區(qū)域與信息的檢測和處理有關(guān)，提出島葉背側(cè)區(qū)域是執(zhí)行注意任務(wù)的基礎(chǔ)，腹側(cè)區(qū)域則是情感體驗的基礎(chǔ)，右島葉前部腹側(cè)和背側(cè)腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接在情緒管理中有重要意義。

島葉皮質(zhì)在自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。刺激迷走神經(jīng)能夠有效改善難治性抑郁癥患者的癥狀。而且學(xué)者們[11, 12]還發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉主要調(diào)控交感神經(jīng)功能，其損傷將影響交感系統(tǒng)和情感的覺醒，引起變態(tài)反應(yīng)消失、意志力行動減退等；左側(cè)島葉主要調(diào)控副交感神經(jīng)功能，其損傷會影響副交感系統(tǒng)的功能，從而出現(xiàn)暫時的聽覺和語言障礙。

基于島葉的上述功能，其很有可能在抑郁癥的發(fā)生中發(fā)揮作用，在功能影像學(xué)的研究中也觀察到了抑郁癥患者島葉的改變。

3 島葉與抑郁的關(guān)系

目前認為島葉是自主神經(jīng)、內(nèi)臟運動、情感感知等各種信息的整合中心。因此，島葉形態(tài)或功能的改變，可能不僅與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，還可能是抑郁癥患者出現(xiàn)認知功能障礙或情感障礙的病理基礎(chǔ)[13]。

3.1 島葉形態(tài)改變與抑郁 Nagai等[5]發(fā)現(xiàn)島葉的形態(tài)改變與重度抑郁癥患者軀體化癥狀的出現(xiàn)有關(guān)。fMRI研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)島葉前部的體積明顯減小，但其抑郁的嚴重程度與島葉體積變化并無明顯關(guān)系[2]。另外，抑郁癥患者大腦皮層的厚度較正常人群變薄，采用電休克療法治療藥物抵抗的抑郁癥患者后，其大腦皮層的厚度稍有增加，以顳葉及島葉皮層為著[14]。島葉功能區(qū)的變化與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。在健康人群中，情緒相關(guān)峰值位于島葉前部背側(cè)，而在抑郁患者中，情緒相關(guān)峰值則移位到了島葉前部腹側(cè)，這種功能區(qū)的移位很可能也與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。Yang 等[15]分析了116例卒中患者后遺癥期的顱腦fMRI，發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉、右側(cè)上縱束與左側(cè)殼核的損傷與重度抑郁癥有關(guān)。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左側(cè)島葉對負性刺激的反應(yīng)較其它腦區(qū)遲鈍，在使用文法拉辛治療兩周后，這種反應(yīng)力的差異減小。上述研究結(jié)果提示島葉體積及特定功能區(qū)的改變與抑郁發(fā)生有關(guān)。

3.2 島葉功能改變與抑郁 默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)是維持靜息狀態(tài)時基礎(chǔ)神經(jīng)活動的腦網(wǎng)絡(luò),靜息態(tài)功能磁共振成像顯示楔葉、楔前葉、前扣帶回腹側(cè)皮質(zhì)、前額葉背外側(cè)和內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、頂葉皮層下部、顳上回、眶額葉皮層和海馬旁回都參與構(gòu)成DMN。在個體從事如自傳性記憶提取、監(jiān)控外界環(huán)境以及控制自身心理狀態(tài)等多種事務(wù)中發(fā)揮著重要作用,且與記憶有關(guān)的結(jié)構(gòu)被證實是DMN的核心成分。同時，DMN也是抑郁癥發(fā)病相關(guān)病理學(xué)機制研究的重要靶點，有研究[17]發(fā)現(xiàn)島葉是DMN中的一個原始節(jié)點，對DMN有重要的調(diào)節(jié)作用[18]。在fMRI研究中，Manoliu等[19]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者右側(cè)島葉前部功能異常與DMN、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的連接異常有關(guān)，這種連接異常能影響到患者的癥狀及病情嚴重程度。在抑郁癥患者中，DMN功能失調(diào)，島葉與DMN的連接減弱，更容易被負性刺激激活，從而對負性刺激的反應(yīng)增強[20]，這可能是抑郁癥的潛在病理機制。腦刺激相關(guān)治療研究顯示通過降低島葉活性對抑郁癥的治療有一定效果。

前扣帶回和島葉是情緒與認知的整合腦區(qū)，負性刺激可以使該區(qū)的腦功能連接增強。研究[21]發(fā)現(xiàn)，前扣帶回與島葉之間的功能連接與抑郁癥的臨床發(fā)病進程有關(guān)，抑郁癥抑郁發(fā)病時間越長，二者的功能連接損害越嚴重。因此，島葉與前扣帶回之間的功能連接可能與負性刺激的處理有關(guān)，在抑郁癥患者中，這種功能連接失代償，被嚴重損害。此外，右側(cè)島葉與前扣帶回之間的連接網(wǎng)絡(luò)不僅與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，還很可能與焦慮癥的發(fā)生有關(guān)。另有報道[1]，前額葉-島葉-杏仁核-海馬之間的內(nèi)在功能連接網(wǎng)絡(luò)也與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。

總之，島葉及其相鄰腦區(qū)之間的功能連接網(wǎng)絡(luò)很可能與情緒的管理及相應(yīng)刺激的處理有關(guān)，島葉內(nèi)部及其相鄰腦區(qū)的功能連接受損可能是精神疾病發(fā)生的相關(guān)因素。

3.3 島葉活性、物質(zhì)代謝與抑郁 島葉活性及其物質(zhì)代謝與抑郁的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)。局部一致性 (ReHo)是我國學(xué)者臧玉峰等于2004年提出的一種用于描述靜息狀態(tài)下局部腦功能連接的指標，可以反映神經(jīng)元的自發(fā)性活動。有學(xué)者[22, 23]發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下重度抑郁癥患者右側(cè)島葉、小腦左側(cè)的ReHo值降低；而難治性抑郁癥患者左側(cè)島葉的ReHo降低[24]。此外，島葉區(qū)域的活性減低與抑郁癥患者食欲減退有明顯相關(guān)性[25]。身體知覺問卷(BPQ)用于對受測者身體意識、壓力反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性等的評估，得分越高提示其對應(yīng)功能的損傷越嚴重。在抑郁癥患者中，BPQ評分升高多伴有雙側(cè)島葉神經(jīng)活動減少，尤其左側(cè)島葉的神經(jīng)活動及其相關(guān)BPQ分值變化與抑郁癥的嚴重程度相關(guān)[26]。然而，也有相關(guān)報道[20]指出抑郁癥患者的島葉對負性刺激的反應(yīng)性增高，并且在識別愉快的面部表情圖像時，功能磁共振顯示抑郁癥患者的島葉活動較健康組人群增強。這些研究結(jié)果的不同可能與研究人員的研究方法、受測者抑郁癥嚴重程度的、受測狀態(tài)(任務(wù)態(tài)與靜息態(tài))的不同、島葉功能及其相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)連接的代償與失代償有關(guān)。

島葉區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)變化與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。5-羥色胺和去甲腎上腺素的失衡是抑郁癥發(fā)生的重要生物化學(xué)機制。電休克治療有效時，抑郁癥患者島葉區(qū)結(jié)合的5-羥色胺受體較治療前明顯減少。有學(xué)者[27]提出迷走神經(jīng)刺激術(shù)在治療初期主要通過降低右側(cè)扣帶皮層神經(jīng)元的活動起到抗抑郁的作用，而在后期則通過激活腦干多巴胺治療抑郁。學(xué)者們[28]發(fā)現(xiàn)，在接受經(jīng)顱重復(fù)磁刺激術(shù)治療有效的抑郁癥患者中，間歇性θ爆發(fā)刺激減弱了前額葉背外側(cè)皮質(zhì)與右側(cè)島葉前部之間的聯(lián)系，同時也減少了該區(qū)γ-氨基丁酸、谷氨酸和谷氨酰胺復(fù)合物的產(chǎn)生。此外，有學(xué)者[3]還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者島葉代謝型谷氨酸受體的結(jié)合減少。PET-CT檢查也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的島葉、邊緣系統(tǒng)、基底核、丘腦、小腦均有代謝異常，其中島葉區(qū)域的代謝明顯下降[4]。因此，探究抑郁癥患者島葉活性及其局部物質(zhì)代謝的變化很可能有助于在臨床中進行抑郁的篩查、診斷、治療以及預(yù)后判斷。

島葉的形態(tài)及功能改變可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展進程。探明抑郁癥患者島葉相關(guān)變化不僅能夠進一步闡釋抑郁癥及其相關(guān)認知功能改變產(chǎn)生的機制，而且還將有助于對抑郁癥進行篩查、診斷、治療以及預(yù)后評價，對早期給予藥物治療、物理治療以及心理治療有指導(dǎo)作用。

[1] Tahmasian M, Knight DC, Manoliu A, et al. Aberrant intrinsic connectivity of hippocampus and amygdala overlap in the fronto-insular and dorsomedial-prefrontal cortex in major depressive disorder[J]. Front Hum Neurosci, 2013,7(1):639.

[2] Takahashi T, Yucel M, Lorenzetti V, et al. Volumetric MRI study of the insular cortex in individuals with current and past major depression[J]. J Affect Disord, 2010,121(3):231-238.

[3] Lanzenberger R, Baldinger P, Hahn A, et al. Global decrease of serotonin-1A receptor binding after electroconvulsive therapy in major depression measured by PET[J]. Mol Psychiatry, 2013,18(1):93-100.

[4] Su L, Cai Y, Xu Y, et al. Cerebral metabolism in major depressive disorder: a voxel-based meta-analysis of positron emission tomography studies[J]. BMC Psychiatry, 2014,14(19):321.

[5] Nagai M, Kishi K, Kato S. Insular cortex and neuropsychiatric disorders: a review of recent literature[J]. Eur Psychiatry, 2007,22(6):387-394.

[6] Ture U, Yasargil MG, Al-Mefty O, et al. Arteries of the insula[J]. J Neurosurg, 2000,92(4):676-687.

[7] Kurth F, Zilles K, Fox PT, et al. A link between the systems: functional differentiation and integration within the human insula revealed by meta-analysis[J]. Brain Struct Funct, 2010,214(5-6):519-534.

[8] Lamm C, Singer T. The role of anterior insular cortex in social emotions[J]. Brain Struct Funct, 2010,214(5-6):579-591.

[9] Touroutoglou A, Hollenbeck M, Dickerson BC, et al. Dissociable large-scale networks anchored in the right anterior insula subserve affective experience and attention[J]. Neuroimage, 2012,60(4):1947-1958.

[10] De Raedt S, De Vos A, De Keyser J. Autonomic dysfunction in acute ischemic stroke: an underexplored therapeutic area[J]. J Neurol Sci, 2015,348(1-2):24-34.

[11] Oppenheimer S. Cerebrogenic cardiac arrhythmias: cortical lateralization and clinical significance[J]. Clin Auton Res, 2006,16(1):6-11.

[12] Craig AD. Forebrain emotional asymmetry: a neuroanatomical basis[J]. Trends Cogn Sci, 2005,9(12):566-571.

[13] Sprengelmeyer R, Steele JD, Mwangi B, et al. The insular cortex and the neuroanatomy of major depression[J]. J Affect Disord, 2011,133(1-2):120-127.

[14] van Eijndhoven P, Mulders P, Kwekkeboom L, et al. Bilateral ECT induces bilateral increases in regional cortical thickness[J]. Transl Psychiatry, 2016,6(8):874.

[15] Yang S, Hua P, Shang X, et al. A significant risk factor for poststroke depression: the depression-related subnetwork[J]. J Psychiatry Neurosci, 2015,40(4):259-268.

[16] Davidson RJ, Irwin W, Anderle MJ, et al. The neural substrates of affective processing in depressed patients treated with venlafaxine[J]. Am J Psychiatry, 2003,160(1):64-75.

[17] Cauda F, D'Agata F, Sacco K, et al. Functional connectivity of the insula in the resting brain[J]. Neuroimage, 2011,55(1):8-23.

[18] Sliz D, Hayley S. Major depressive disorder and alterations in insular cortical activity: a review of current functional magnetic imaging research[J]. Front Hum Neurosci, 2012,6(3):323.

[19] Manoliu A, Meng C, Brandl F, et al. Insular dysfunction within the salience network is associated with severity of symptoms and aberrant inter-network connectivity in major depressive disorder[J]. Front Hum Neurosci, 2013,7(21):930.

[20] Strigo IA, Simmons AN, Matthews SC, et al. Association of major depressive disorder with altered functional brain response during anticipation and processing of heat pain[J]. Arch Gen Psychiatry, 2008,65(11):1275-1284.

[21] Feng Z, Xu S, Huang M, et al. Disrupted causal connectivity anchored on the anterior cingulate cortex in first-episode medication-naive major depressive disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2016,64(4):124-130.

[22] Liu Z, Xu C, Xu Y, et al. Decreased regional homogeneity in insula and cerebellum: a resting-state fMRI study in patients with major depression and subjects at high risk for major depression[J]. Psychiatry Res, 2010,182(3):211-215.

[23] Yao Z, Wang L, Lu Q, et al. Regional homogeneity in depression and its relationship with separate depressive symptom clusters: a resting-state fMRI study[J]. J Affect Disord, 2009,115(3):430-438.

[24] Guo WB, Sun XL, Liu L, et al. Disrupted regional homogeneity in treatment-resistant depression: a resting-state fMRI study[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011,35(5):1297-1302.

[25] Simmons WK, Burrows K, Avery JA, et al. Depression-related increases and decreases in appetite: dissociable patterns of aberrant activity in reward and interoceptive neurocircuitry[J]. Am J Psychiatry, 2016,173(4):418-428.

[26] Wiebking C, Bauer A, de Greck M, et al. Abnormal body perception and neural activity in the insula in depression: an fMRI study of the depressed quot;material mequot;[J]. World J Biol Psychiatry, 2010,11(3):538-549.

[27] Conway CR, Chibnall JT, Gebara MA, et al. Association of cerebral metabolic activity changes with vagus nerve stimulation antidepressant response in treatment-resistant depression[J]. Brain Stimul, 2013,6(5):788-797.

[28] Iwabuchi SJ, Raschke F, Auer DP, et al. Targeted transcranial theta-burst stimulation alters fronto-insular network and prefrontal GABA[J]. Neuroimage, 2017,146(1):395-403.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.031

R395.2； R749.1

A

1002-266X(2017)43-0097-04

國家自然科學(xué)基金資助項目(81601134);昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士啟動基金資助項目(2015BS007)。

吳倩(E-mail: wqloalei@163.com)，常履華(E-mail: changluh@aliyun.com)

2017-03-27)