辛辰，笪俊，王忠瓊

(1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

線粒體自噬與消化系腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

辛辰1，笪俊2，王忠瓊2

(1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

線粒體自噬是一個(gè)高度選擇性的細(xì)胞器自噬過程，對(duì)于維持線粒體質(zhì)量和數(shù)量平衡、細(xì)胞功能穩(wěn)定、機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。一方面線粒體促發(fā)凋亡信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡途徑；另一方面通過線粒體自噬，有利于細(xì)胞存活。腫瘤細(xì)胞依賴自噬途徑將受損、衰老線粒體降解消化并回收利用，線粒體自噬對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖、存活有正向作用。線粒體自噬可發(fā)生在多種腫瘤中，包括胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌等。

消化系腫瘤；線粒體；線粒體自噬

線粒體是細(xì)胞內(nèi)呈長橢圓形、高度折疊的雙層膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞器，其是真核細(xì)胞有氧呼吸的主要場所，通過氧化磷酸化的方式為細(xì)胞提供能量。此外，線粒體還參與了細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)控、ROS產(chǎn)生、細(xì)胞增殖凋亡及自噬等胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[1]。然而，當(dāng)線粒體受損時(shí)，其雙層膜結(jié)構(gòu)中的通透性轉(zhuǎn)換孔 (MPTP)過度開放,線粒體膜電位降低,促凋亡信號(hào)激活 ,誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入線粒體依賴的程序性細(xì)胞死亡途徑，同時(shí)線粒體內(nèi)的Bcl-2家族具有雙向調(diào)節(jié)凋亡的作用[2]。有研究[3]表明損傷的線粒體可通過自噬途徑被細(xì)胞選擇性清除，即線粒體自噬。其是一種特有的自噬形式，通過自噬溶酶體選擇性地清除受損、折疊、多余的線粒體，從而維持線粒體質(zhì)量和數(shù)量的平衡，以及細(xì)胞生存。近年來越來越多的研究表明[4,5]，線粒體自噬與諸多疾病相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、免疫相關(guān)性疾病、腫瘤等。現(xiàn)就線粒體自噬與消化系腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

1 線粒體自噬概述

細(xì)胞自噬是真核生物中非常保守的一類物質(zhì)降解方式,其依賴于溶酶體，對(duì)衰老、受損、折疊、聚集的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器進(jìn)行分解代謝和回收利用。自噬通常分為3類：巨自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬的演變可分為以下幾步：自噬體的起始形成，雙層膜結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展、延伸、包裹各種胞內(nèi)組分(如線粒體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等)、自噬溶酶復(fù)合體形成并降解胞內(nèi)物質(zhì)、新的溶酶體產(chǎn)生。其中，有大約 18 個(gè)核心基因編碼的蛋白質(zhì)參與調(diào)控上述過程，分別是Atg1/ULK1復(fù)合體、Atg9 的囊泡和 Atg2-Atg18 復(fù)合體、PI3K激酶復(fù)合體、兩套類泛素化體系(Atg8/LC3、Atg4、Atg3、Atg7復(fù)合體系和Atg12、Atg7、Atg5、Atg10、Atg16復(fù)合體系)。細(xì)胞自噬是一種自我保護(hù)機(jī)制，有利于細(xì)胞生存，免受代謝、免疫、炎癥、腫瘤等不良因素的刺激損害，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。有研究[6]顯示對(duì)腫瘤細(xì)胞而言，自噬不僅可以抑制腫瘤的發(fā)生，同時(shí)還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，使其免受各種刺激損傷，如乏氧、營養(yǎng)缺乏、光照和化療等。

線粒體自噬是自噬的一種特殊形式，對(duì)于維持線粒體的平衡十分重要。泛素化連接酶Pink1在正常的線粒體中被PARL水解，線粒體膜電位下降，Pink1穩(wěn)定并募集激活E3泛素化連接酶Parkin，后者可泛素化線粒體膜蛋白，以p62、LC3連接自噬體和線粒體，并通過Mfn2的泛素化來抑制線粒體融合[7]。缺氧條件下，NIX和BNIP3介導(dǎo)線粒體自噬的產(chǎn)生，并以同源二聚體的形式與LC3-Ⅱ直接連接。與此同時(shí)二聚體解離Beclin1和Bcl-2；缺氧還可阻斷Src激酶磷酸化FUNDC1,使FUNDC1與LC3-Ⅱ相連[8]。E3連接酶RNF185還可泛素化BNIP3，通過p62和LC3將線粒體和自噬體相連[11]。線粒體自噬來源于線粒體分裂，其中多種蛋白質(zhì)均參與到線粒體自噬中，如E3泛素化連接酶Parkin可靶向定位于受損線粒體外膜蛋白，從而啟動(dòng)后續(xù)線粒體自噬過程；線粒體外膜上的固有蛋白，包括VDAC1、Mfn1、Mfn2和Miro，在磷酸化的Parkin作用下分別泛素化后進(jìn)一步促進(jìn)線粒體分裂，加速其自噬進(jìn)程[9]。線粒體自噬還與多種疾病相關(guān)[10]，線粒體自噬相關(guān)基因Parkin和Pink在帕金森病患者的神經(jīng)元中發(fā)生突變，線粒體自噬無法正常進(jìn)行，受損傷的線粒體逐漸增多，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變；自噬相關(guān)基因Atg5缺失小鼠，心臟內(nèi)受損及功能異常的線粒體增多，最終導(dǎo)致心功能不全。有研究推測，受損的線粒體如不及時(shí)清除會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS堆積，進(jìn)一步損傷核DNA或mtDNA，可能導(dǎo)致基因突變，腫瘤形成，同時(shí)腫瘤微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞的自噬或線粒體自噬缺失，可導(dǎo)致細(xì)胞分泌過多乳酸和酮體，這些代謝物質(zhì)有助于腫瘤細(xì)胞增殖。在諸多腫瘤中線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)異常，Parkin在惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、大腸癌、肝細(xì)胞癌和胰腺癌中表達(dá)均下調(diào)，因此推測其可能是抑癌基因；Pink的mRNA水平與腎上腺皮質(zhì)癌的生存期有關(guān)。與正常組織相比，胰腺癌組織中BNIP3表達(dá)下調(diào)。BNIP3和線粒體自噬可能通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS以防止腫瘤發(fā)生，而一旦腫瘤發(fā)生，BNIP3的表達(dá)即減少，ROS堆積，DNA受損，腫瘤不斷惡化[11]。

2 線粒體自噬與消化系腫瘤的發(fā)生發(fā)展

腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)自噬抑制，其導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗增殖信號(hào)不敏感、凋亡減少、增殖異常、新生血管瘋長，以及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移引起組織浸潤、逃避免疫監(jiān)控[12]。當(dāng)外界的有害因素，如乏氧、營養(yǎng)缺失、化療、放療等發(fā)生于腫瘤細(xì)胞時(shí)，線粒體膜電位首先受到攻擊，表現(xiàn)為膜電位的降低和膜通透性增加，促發(fā)一系列的凋亡信號(hào)，以及抗凋亡途徑的抑制，二者共同導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖抑制、凋亡激活、細(xì)胞死亡增加，但與此同時(shí)細(xì)胞自噬發(fā)生激活，尤其是對(duì)受損線粒體的自噬激活，消化分解后降低了細(xì)胞內(nèi)過多積累的ROS、維持正常線粒體功能，從而減輕了氧化應(yīng)激對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的危害。

2.1 線粒體自噬與胃癌的發(fā)生發(fā)展 Zhu 等[13]構(gòu)建了PI3KⅢ(Ⅲ類磷酸肌醇3激酶)-RNAi(小干擾RNA)-GFP(綠色熒光蛋白)-AD(重組復(fù)制腺病毒)轉(zhuǎn)染的SGC7901胃癌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)用5-FU和Ⅲ型PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑聯(lián)合治療后，SGC7901細(xì)胞增殖明顯減少，線粒體膜電位顯著降低，自噬標(biāo)志物表達(dá)水平明顯下調(diào)。其中，PI3KⅢ-RNAi-GFP-AD通過抑制自噬，使癌細(xì)胞無法完成對(duì)損傷、破壞、衰老線粒體的自噬消化，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

2.2 線粒體自噬與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展 短鏈脂肪酸(SCFAs)有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。其誘導(dǎo)自噬的發(fā)生與降低的mTOR活性和增強(qiáng)的AMP激酶活性相關(guān)，其中的中心事件即為線粒體功能障礙。癌細(xì)胞將受損、聚集、缺陷的線粒體進(jìn)行自噬消化降解，繼而避免凋亡因子的釋放來阻止凋亡的發(fā)生，從而阻礙凋亡級(jí)聯(lián)的活化。自噬便作為了延緩線粒體介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡的適應(yīng)性策略。Kim等[14]研究煙堿在人結(jié)腸癌細(xì)胞中活化自噬，自噬激活保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于TRAIL誘導(dǎo)的線粒體膜電位和腫瘤細(xì)胞死亡的功能障礙。該過程通過下調(diào)死亡受體蛋白DR4和DR5以及預(yù)防線粒體膜去極化，誘導(dǎo)TRAIL介導(dǎo)的凋亡中線粒體自噬。Tylichova等[15]使用短鏈和n-3多不飽和脂肪酸作用于人結(jié)腸癌細(xì)胞，證明自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用，使其免受藥物，如丁酸鈉(NaBt)誘導(dǎo)細(xì)胞分化或激活涉及線粒體的程序性細(xì)胞死亡途徑的影響，將受損、折疊、聚集的線粒體進(jìn)行消化分解重吸收利用。通過自噬途徑支持腫瘤細(xì)胞的存活。此外，Lai等[16]研究發(fā)現(xiàn)缺氧通過HCT116細(xì)胞中的翻譯調(diào)節(jié)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，該過程中，高度保守的溶酶體糖蛋白PSAP和LAMP2翻譯上調(diào)所誘導(dǎo)的溶酶體自噬和12種線粒體特異性核糖體蛋白(MRPL36，MRPL12，MRP63，MRPL41，MRPS7，MRPS34，MRPS16，MRPL43，MRPL34，MRPS12，MRPL38和MRPS26)的翻譯抑制而引起的線粒體自噬，共同誘導(dǎo)了自噬激活，有助于結(jié)腸癌細(xì)胞的存活。

2.3 線粒體自噬與肝癌的發(fā)生發(fā)展 有研究使用不同濃度的木犀草素來處理HepG2肝癌細(xì)胞，分別觀察細(xì)胞自噬形成、線粒體膜電位和活性氧濃度變化以及Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞在經(jīng)過木犀草素(具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒的天然中藥材化合物)處理后，HepG2細(xì)胞的線粒體自噬激活，認(rèn)為其自噬過程的產(chǎn)生與Bcl-2靶點(diǎn)的表達(dá)下調(diào)密切相關(guān)。許榮等構(gòu)建了細(xì)胞轉(zhuǎn)染 HMGB1siRNA的模型，并將其放置于1%O+5%CO+94%N三氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高遷移率蛋白B1(HMGB1)的表達(dá)會(huì)調(diào)控細(xì)胞線粒體的生物合成，從而增強(qiáng)細(xì)胞的能量代謝，使細(xì)胞在不良環(huán)境中(如缺氧)仍能繼續(xù)增殖，而其中調(diào)控作用的實(shí)現(xiàn)與線粒體自噬的發(fā)生密切相關(guān)。Sun等[17]認(rèn)為肝癌腫瘤形成前期，由于缺氧、營養(yǎng)缺乏、應(yīng)激等不良刺激，線粒體膜電位下降，功能受損，細(xì)胞內(nèi)ROS增加，自噬缺陷的肝臟庫弗氏細(xì)胞會(huì)通過增加mtROS-NF-kB-IL1a / b依賴性炎癥和纖維化來促進(jìn)肝癌發(fā)生。這也說明了線粒體的狀態(tài)變化，會(huì)引起該細(xì)胞器的自噬及腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步改變。Ke等利用Tetrandrine(粉防己堿，中藥材提取物)抗腫瘤的作用，探討線粒體、自噬、腫瘤三者之間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低濃度Tetrandrine處理的肝癌細(xì)胞中，線粒體膜電位降低(ΔΨm↓)，線粒體外膜通透性增高，細(xì)胞內(nèi)ROS累積，其通過調(diào)節(jié)Ras / Raf / ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游AP-1結(jié)合基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)其自噬的發(fā)生；其他研究如穿心蓮內(nèi)酯可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞Huh-7，Bel-7402和QGY-7703發(fā)生自噬細(xì)胞死亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。這種自噬細(xì)胞死亡機(jī)制是由于親環(huán)蛋白D介導(dǎo)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)的開放，導(dǎo)致線粒體跨膜電位的破壞和活性氧的升高，從而誘導(dǎo)自噬發(fā)生。此實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。Geng等[18]研究發(fā)現(xiàn)IS有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡作用，其為誘導(dǎo)線粒體和溶酶體功能障礙所致。IS治療后，肝癌細(xì)胞中促凋亡蛋白(如Bid，Bax，Bad和Bak)和抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL平衡失調(diào)，Bax/Bcl-2蛋白表達(dá)比例的上調(diào)促進(jìn)線粒體膜的透化，包括細(xì)胞內(nèi)受損線粒體積累，線粒體膜電位的降低和ROS的產(chǎn)生并積聚，最終促使細(xì)胞凋亡發(fā)生。而在此過程中，IS降低了mTOR(Ser2448)，Akt(Thr308)，ULK1(Ser757)，p70S6K(Ser371，Thr389)和4EBP1(Thr37 / 46)的磷酸化水平，誘發(fā)了自噬的發(fā)生，自噬體的出現(xiàn)進(jìn)一步發(fā)揮對(duì)受損、聚集、功能障礙的線粒體和溶酶體的消化和分解，使上述凋亡步驟受限，以及抑制了溶酶體內(nèi)組織蛋白酶和其他水解酶的釋放，使得早期的自噬積累對(duì)肝癌細(xì)胞產(chǎn)生了保護(hù)作用。同時(shí)Chen等[19]構(gòu)建含有VP3(雞貧血病毒的促凋亡因子凋亡蛋白)、IL-18(干擾素-γ誘導(dǎo)因子)和HN基因(新陳疫病毒的血凝素神經(jīng)氨酸酶蛋白)的重組DNA疫苗，通過體內(nèi)和體外的線粒體途徑抑制肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)自噬，證明上述結(jié)論。

2.4 線粒體自噬與膽管癌的發(fā)生發(fā)展 Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)ABT737聯(lián)合順鉑可促進(jìn)LC3Ⅰ向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)化，激活自噬，同時(shí)可以促進(jìn)線粒體和p62、LC3、酸性細(xì)胞器的相互作用并降低線粒體標(biāo)志蛋白Tom20蛋白水平，誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生。同時(shí)抑制線粒體自噬關(guān)鍵蛋白p62后可抑制線粒體自噬，同時(shí)降低聯(lián)合用藥對(duì)膽管癌細(xì)胞生存率的抑制作用。因此膽管癌可能通過調(diào)控自噬(包括線粒體自噬)來抑制順鉑殺傷作用。過度線粒體自噬可能是聯(lián)合用藥殺傷膽管癌細(xì)胞的機(jī)制之一。

2.5 線粒體自噬與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展 Li等[21]發(fā)現(xiàn)，硼替佐米可明顯改變?nèi)艘认侔┘?xì)胞中線粒體膜電位，促使線粒體功能受損，內(nèi)部ROS濃度升高，其自噬相關(guān)蛋白(如LC3B)表達(dá)增加；同時(shí)給予自噬抑制后，LC3B表達(dá)減少，且線粒體凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯增加。表明外部因素干擾人胰腺癌細(xì)胞后，誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，細(xì)胞凋亡減輕。Lumican是胰腺星狀細(xì)胞(PSC)和胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞(PDAC)過表達(dá)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖，驅(qū)動(dòng)了腫瘤特異性微環(huán)境的形成。而化療藥物吉西他濱對(duì)癌細(xì)胞的作用機(jī)制是由于損傷線粒體功能、細(xì)胞內(nèi)ROS積累和細(xì)胞色素C的釋放，激活線粒體依賴的細(xì)胞凋亡途徑。其中，化療誘導(dǎo)的對(duì)線粒體本身的自噬消化阻礙了該過程的進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖通過刺激EGFR二聚化和內(nèi)化，導(dǎo)致EGFR激酶活性下降及其下游激活蛋白激酶B(PKB)/ Akt、C(PKC)和HIF-1α的減弱，從而抑制LKB1的活化、降低AMP與ATP比例、抑制AMPK磷酸化，對(duì)上述線粒體自噬過程的阻礙，使得線粒體依賴的細(xì)胞凋亡增加，發(fā)揮抗癌作用。Kang 等[22]研究發(fā)現(xiàn)晚期糖基化產(chǎn)物特異性受體(AGER/RAGE)有助于胰腺腫瘤的發(fā)生。AGER介導(dǎo)的自噬促進(jìn)白細(xì)胞介素6誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(pSTAT3)的磷酸化和pSTAT3的線粒體定位。增強(qiáng)的線粒體pSTAT3增加可用ATP庫并促進(jìn)細(xì)胞增殖，再一次從線粒體途徑與腫瘤關(guān)系角度闡明二者之間的關(guān)系。線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)可以促進(jìn)質(zhì)子向線粒體基質(zhì)的流入來緩解氧化應(yīng)激，從而減少呼吸鏈和線粒體超氧化物產(chǎn)生的電子泄漏[23]。研究發(fā)現(xiàn)UCP2抑制可以引發(fā)GAPDH的ROS依賴性核移位，自噬體的形成和LC3-Ⅱ的表達(dá)，提高細(xì)胞的自噬活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生減少，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。西沙姜(SSHE)的提取物對(duì)胰腺癌細(xì)胞(包括Panc-1細(xì)胞)具有明顯的生長抑制和細(xì)胞死亡誘導(dǎo)活性，Akimoto等[24]研究發(fā)現(xiàn)西沙姜提取物可抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，從而誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞系，包括Panc-1細(xì)胞的死亡。形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞局灶膜破裂，核收縮，核周空間和電子致密線粒體的局灶性腫脹，同時(shí)顯著增加了LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ比例，降低了SQSTM1/p62蛋白，增強(qiáng)了Panc-1細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)的空泡化。SSHE激活A(yù)MPK并抑制mTOR。從而激活細(xì)胞自噬。其中發(fā)現(xiàn)西沙姜作用后的胰腺癌細(xì)胞，線粒體膜電位下降、通透性降低、胞內(nèi)ROS累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞的自噬性死亡。

總之，線粒體自噬與各種疾病，如癌癥、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦損傷、免疫性疾病、肌肉疾病等相關(guān)。線粒體是細(xì)胞各種代謝、存活、死亡的關(guān)鍵調(diào)控器。線粒體受損，細(xì)胞內(nèi)ROS濃度升高，ATP產(chǎn)生紊亂，進(jìn)一步引起線粒體DNA損傷，功能障礙。而線粒體自噬可以吞噬消化降解異常線粒體，來減弱細(xì)胞內(nèi)的高水平ROS，降低細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)，抑制細(xì)胞凋亡、壞死。本文對(duì)線粒體自噬與幾種常見的消化系腫瘤的關(guān)系作了簡單綜述，但其中確切的分子機(jī)制仍不十分明確，仍需進(jìn)一步研究和證明，相信隨著線粒體自噬研究的不斷深入，其在腫瘤發(fā)展過程中的作用和機(jī)制將會(huì)被進(jìn)一步揭示。

[1] Mukherjee UA, Ong SB, Ong SG, et al. Parkinson′s disease proteins: Novel mitochondrial targets for cardioprotection[J]. Pharmacol Ther, 2015,156:34-43.

[2] Chae YC, Vaira V, Caino MC, et al. Mitochondrial Akt Regulation of Hypoxic Tumor Reprogramming[J]. Cancer Cell, 2016,30(2):257-272.

[3] Altshuler-Keylin S, Shinoda K, Hasegawa Y, et al. Beige Adipocyte Maintenance Is Regulated by Autophagy-Induced Mitochondrial Clearance[J]. Cell Metab, 2016,24(3):402-419.

[4] Schulz E, Wenzel P, Munzel T, et al. Mitochondrial redox signaling: Interaction of mitochondrial reactive oxygen species with other sources of oxidative stress[J]. Antioxid Redox Signal, 2014,20(2):308-324.

[5] Li HY, Zhang J, Sun LL, et al. Celastrol induces apoptosis and autophagy via the ROS/JNK signaling pathway in human osteosarcoma cells: an in vitro and in vivo study[J]. Cell Death Dis, 2015,6:e1604.

[6] Sha Y, Rao L, Settembre C, et al. STUB1 regulates TFEB-induced autophagy-lysosome pathway[J]. EMBO J, 2017,36(17):2544-2552.

[7] Zhou X, Han TL, Chen H, et al. Impaired Mitochondrial Fusion, Autophagy, Biogenesis and Dysregulated Lipid Metabolism is associated with Preeclampsia[J]. Exp Cell Res, 2017,4827(17):30401-30409.

[8] Chen RJ, Lee YH, Yeh YL, et al. The Roles of Autophagy and the Inflammasome during Environmental Stress-Triggered Skin Inflammation[J]. Int J Mol Sci, 2016,17(12):E2063.

[9] Arun RP, Sivanesan D, Vidyasekar P, et al. PTEN/FOXO3/AKT pathway regulates cell death and mediates morphogeneticdifferentiation of Colorectal Cancer Cells under Simulated Microgravity[J]. Sci Rep, 2017,7(1):5952.

[10] Yamano K, Matsuda N, Tanaka K. The ubiquitin signal and autophagy: an orchestrated dance leading to mitochondrial degradation[J]. EMBO Rep, 2016,17(3):300-316.

[11] Nakamura Y, Arakawa H. Discovery of Mieap-regulated mitochondrial quality control as a new function of tumor suppressor p53[J]. Cancer Sci, 2017,108(5):809-817.

[12] Corum DG, Tsichlis PN, Muise-Helmericks RC. AKT3 controls mitochondrial biogenesis and autophagy via regulation of the major nuclear export protein CRM-1[J]. FASEB J, 2014,28(1):395-407.

[13] Zhu BS, Sun JL, Gong W, et al. Effects of 5 fluorouracil and class III phosphoinositide 3-kinase small interfering RNA combination therapy on SGC7901 human gastric cancer cells[J]. Mol Med Rep, 2015,11(3):1891-1898.

[14] Kim SW, Lee JH, Moon JH, et al. Niacin alleviates TRAIL-mediated colon cancer cell death via autophagy flux activation[J]. Oncotarget, 2016,7(4):4356-4368.

[15] Tylichova Z, Strakova N, Vondracek J, et al. Activation of autophagy and PPARgamma protect colon cancer cells against apoptosis induced by interactive effects of butyrate and DHA in a cell type-dependent manner: The role of cell differentiation[J]. J Nutr Biochem, 2017,39:145-155.

[16] Lai MC, Chang CM, Sun HS. Hypoxia Induces Autophagy through Translational Up-Regulation of Lysosomal Proteins in Human Colon Cancer Cells[J]. PLoS One, 2016,11(4):e0153627.

[17] Sun K, Xu L, Jing Y, et al. Autophagy-deficient Kupffer cells promote tumorigenesis by enhancing mtROS-NF-kappaB-IL1alpha/beta-dependent inflammation and fibrosis during the preneoplastic stage of hepatocarcinogenesis[J]. Cancer Lett, 2017,388:198-207.

[18] Geng YD, Zhang C, Shi YM, et al. Icariside II-induced mitochondrion and lysosome mediated apoptosis is counterbalanced by an autophagic salvage response in hepatoblastoma[J]. Cancer Lett, 2015,366(1):19-31.

[19] Chen LG, Liu YS, Zheng TH, et al. Therapeutic targeting of liver cancer with a recombinant DNA vaccine containing the hemagglutinin-neuraminidase gene of Newcastle disease virus via apoptotic-dependent pathways[J]. Oncol Lett, 2016,12(5):3344-3350.

[20] Zhang A, He W, Shi H, et al. Natural compound oblongifolin C inhibits autophagic flux, and induces apoptosis and mitochondrial dysfunction in human cholangiocarcinoma QBC939 cells[J]. Mol Med Rep, 2016,14(4):3179-3183.

[21] Li X, Roife D, Kang Y, et al. Extracellular lumican augments cytotoxicity of chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma cells via autophagy inhibition[J]. Oncogene, 2016,35(37):4881-4890.

[22] Kang R, Tang D, Lotze MT, et al. AGER/RAGE-mediated autophagy promotes pancreatic tumorigenesis and bioenergetics through the IL6-pSTAT3 pathway[J]. Autophagy, 2012,8(6):989-991.

[23] Dando I, Fiorini C, Pozza ED, et al. UCP2 inhibition triggers ROS-dependent nuclear translocation of GAPDH and autophagic cell death in pancreatic adenocarcinoma cells[J]. Biochim Biophys Acta, 2013,1833(3):672-679.

[24] Akimoto M, Iizuka M, Kanematsu R, et al. Anticancer Effect of Ginger Extract against Pancreatic Cancer Cells Mainly through Reactive Oxygen Species-Mediated Autotic Cell Death[J]. PLoS One, 2015,10(5):e0126605.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.034

R735

A

1002-266X(2017)41-0102-04

四川醫(yī)科大學(xué)科技戰(zhàn)略合作項(xiàng)目(2015LZCYD-S01)。

王忠瓊(E-mail:yqwzqyk@163.com)

207-07-10)