邱華，單人鋒，時(shí)軍

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

長鏈非編碼RNA H19與腫瘤性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

邱華，單人鋒，時(shí)軍

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006)

H19是最早被證實(shí)為具有印記特性的基因之一。研究證實(shí)，H19的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物長鏈非編碼RNA H19在正常的胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，也在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著促癌或抑癌的雙重角色。深入H19表達(dá)及調(diào)控的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究，有望不久的將來在腫瘤性疾病的診斷和治療中開拓一條全新的道路?，F(xiàn)就長鏈非編碼RNA H19的抑癌、促癌、基因治療及化療抵抗過程中的作用作一綜述。

長鏈非編碼RNA；腫瘤性疾病；基因治療；化療抵抗

人類基因組計(jì)劃證實(shí)約90%DNA轉(zhuǎn)錄的RNA不具有編碼蛋白質(zhì)的功能。這種由基因轉(zhuǎn)錄而成，不具有編碼蛋白功能的RNA分子被稱之為非編碼RNA。根據(jù)其長度的不同可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。序列長度在200 bp以上，由RNA聚合酶Ⅱ合成，經(jīng)加帽、剪接及多聚腺苷酸化等修飾后，由多個(gè)外顯子拼接而成的，具有類似mRNA的分子結(jié)構(gòu)而沒有蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA通常被稱為長鏈非編碼RNA(LncRNA)，而長度在200 bp以下的則被稱為短鏈非編碼RNA，其中包括了microRNA、siRNA、tRNA等多種類型[1]。在過去的幾十年里，長鏈非編碼RNA一直被認(rèn)為是不具有生物學(xué)功能的分子碎片，是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA不僅在哺乳動(dòng)物的進(jìn)化過程中發(fā)揮重要作用，而且可通過X染色體沉默、染色質(zhì)修飾及基因組印記、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等多種層面調(diào)控基因的表達(dá)水平，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和侵襲轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)過程[2～4]。H19是目前研究較多、也是較為成熟的一個(gè)lncRNA分子，其異常表達(dá)可在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等病理過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就長鏈非編碼RNA H19的抑癌、促癌、基因治療及化療抵抗過程中的作用作一綜述。

1 長鏈非編碼RNA H19的表達(dá)特點(diǎn)

H19與IGF2在小鼠體內(nèi)位于第7號(hào)染色體，在人體則位于11p15.5，彼此相距90 kb，是第一對(duì)被證實(shí)為具有印記特性的基因。其中H19表現(xiàn)為父系印記和母系表達(dá)，而IGF2則表現(xiàn)為父系表達(dá)和母系印記。二者的印記特性均受H19啟動(dòng)子上游4 kb的甲基化差異修飾區(qū)(DMR)或印記調(diào)控區(qū)域(ICR)的調(diào)控[5]。H19在物種進(jìn)化上具有高度保守性，在胚胎發(fā)育時(shí)期的內(nèi)胚層、中胚層及其分化而來的組織內(nèi)高表達(dá)，出生后除心臟和骨骼肌外，其他組織內(nèi)基本不表達(dá)，除非在組織損傷修復(fù)和應(yīng)激狀態(tài)以及腫瘤發(fā)生時(shí)重新激活表達(dá)[6,7]。H19 RNA全長約2.3 kb，有35個(gè)小的開放閱讀框(0RF)，且具有類似mRNA的5′端帽子結(jié)構(gòu)和3′端多聚腺苷酸尾巴結(jié)構(gòu)，理論上可編碼一種包含256個(gè)氨基酸分子的蛋白質(zhì)。但事實(shí)上LncRNA僅僅在mRNA水平發(fā)揮作用，并不能編碼任何蛋白質(zhì)分子[8]。有研究認(rèn)為其可通過與甲基化CpG結(jié)合域蛋白1(MBD1)結(jié)合，通過修飾DMR區(qū)域被抑制的組蛋白標(biāo)記，參與印記基因網(wǎng)絡(luò)(IGN)中多個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)胚胎的生長發(fā)育[9]。H19第一個(gè)啟動(dòng)子中的高度保守區(qū)域編碼的miRNA-675分子，可在妊娠后期通過調(diào)節(jié)Igf1r基因的表達(dá)控制胎盤的生長[10]。隨著對(duì)H19基因的深入研究，越來越多的證據(jù)表明H19的異常表達(dá)可作為一種致癌因子或抑癌因子，參與多種腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和化療抵抗等過程。

2 H19的促癌作用

雖然H19最初是因?yàn)槠渚哂幸种颇[瘤發(fā)生的功能而作為一種抑癌基因被提出來的[11]。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)在某些腫瘤性疾病中H19異常表達(dá)，并認(rèn)為H19在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。Zhang等[12]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)對(duì)80例胃癌患者H19表達(dá)水平檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，胃癌組織內(nèi)H19表達(dá)水平明顯高于癌周正常組織，H19的表達(dá)水平與胃癌TNM分期、腫瘤的侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度具有明顯的相關(guān)性，且H19的高表達(dá)預(yù)示著不良的總體生存率。Li等[13]研究認(rèn)為，H19的異常表達(dá)在胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要角色。H19共表達(dá)譜結(jié)果顯示，H19與其結(jié)合蛋白ISM1組成共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)；生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告顯示CALN1是miR-675的靶基因，其表達(dá)量與miR-675呈負(fù)相關(guān)，最終認(rèn)為H19在胃癌中的作用可能通過上調(diào)ISM1，以及通過其表達(dá)產(chǎn)物miR-675，間接地下調(diào)CALN1的表達(dá)調(diào)控胃癌的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。此外，亦有研究認(rèn)為H19，可通過抑制抑癌基因P53的表達(dá)促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展[14]。

從靜止不動(dòng)的上皮細(xì)胞向活動(dòng)的間充質(zhì)細(xì)胞分化是腫瘤進(jìn)展過程中不可或缺的一步。研究表明，miRNA的異常表達(dá)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展有密切聯(lián)系[15]。Liang等[16]采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)SW620細(xì)胞和耐甲氨喋呤HT-29細(xì)胞在TGF-β1誘發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化前后H19的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理后的H19表達(dá)水平明顯增高，提示H19可參與EMT過程。為進(jìn)一步探究H19參與EMT的分子機(jī)制，其功能獲得/喪失分析和PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H19可通過與RISC結(jié)合解除miR-138對(duì)Vimentin的抑制作用和干擾miR-200a對(duì)ZEB1、ZEB2的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生。Ma等[17]在對(duì)胰導(dǎo)管胰腺癌的侵襲性研究中發(fā)現(xiàn)，有轉(zhuǎn)移的胰導(dǎo)管胰腺癌中H19的表達(dá)水平明顯高于無轉(zhuǎn)移性的胰導(dǎo)管胰腺癌。在接下來的qRT-PCR、劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，H19可通過對(duì)抗let-7對(duì)HMGA2的抑制作用，下調(diào)E-cadherin的表達(dá)，調(diào)節(jié)PDAC細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。H19在食管鱗狀細(xì)胞癌[18]、膀胱癌[19]和骨肉瘤[20]等惡性腫瘤中異常高表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，也更加肯定了H19在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的促癌地位。

3 H19的抑癌作用

由于腫瘤組織的來源不同、細(xì)胞外微環(huán)境的差異、調(diào)控H19的上游因子不同和H19激活下游的通路不同，H19既能表現(xiàn)為致癌基因又可表現(xiàn)為抑癌基因[21]。在使用基因芯片雜交技術(shù)分析lncRNA基因表達(dá)譜時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌組織中H19的表達(dá)明顯低于癌旁正常肝組織[22]。正位異種移植肝細(xì)胞癌成瘤實(shí)驗(yàn)中，低H19表達(dá)可產(chǎn)生更多的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，并認(rèn)為其具有更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。在沉默H19的表達(dá)后，上皮標(biāo)志物CDH1、KRT-8、KRT-19和CLDN1表達(dá)下降，間葉細(xì)胞標(biāo)志物N-黏附素、Snail1、Vementin和Twist1表達(dá)升高，認(rèn)為H19可逆轉(zhuǎn)EMT，抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。隨后在肝癌細(xì)胞系、SMMC7721以及HCCLM3中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)H19與hnRNP U/PCAF/RNA POlII復(fù)合物結(jié)合，誘發(fā)組蛋白乙的乙?；?，進(jìn)而促進(jìn)miR-200家族對(duì)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換和細(xì)胞移行的抑制[23,24]。抑制或沉默肝細(xì)胞癌MHCC-97H細(xì)胞系中l(wèi)ncRNA H19和miR-675的表達(dá)，細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，同時(shí)AKT表達(dá)上調(diào)，而GSK-3β表達(dá)受抑制。而GSK-3β表達(dá)下調(diào)可延長細(xì)胞分裂周期蛋白(Cdc25A)的半衰期，促進(jìn)細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。繼而認(rèn)為lncRNA H19和miR-675可通過AKT/GSK-3β/Cdc25A信號(hào)通路抑制肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[25]。Yoshimizu等[26]在對(duì)小鼠體內(nèi)成瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)，H19的高表達(dá)可延緩畸胎瘤生長速度，減少結(jié)腸息肉的生成和推遲肝癌出現(xiàn)的時(shí)機(jī)。以上實(shí)驗(yàn)研究均提示，H19可作為一種抑癌基因參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程。

4 H19與腫瘤的基因治療

在腫瘤性疾病中，針對(duì)于某些異常表達(dá)的基因進(jìn)行臨床干預(yù)是目前研究的熱點(diǎn)。DTA-H19(也被稱作為BC-819)是一種攜帶白喉毒素A(DTA)基因的雙鏈DNA質(zhì)粒，在腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)的H19基因調(diào)控下可表達(dá)白喉毒素A，通過抑制蛋白質(zhì)合成選擇性地對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[27]。Scaiewicz等[28]在對(duì)小鼠原位和異位胰腺癌模型的研究中發(fā)現(xiàn)，DTA-H19質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染后腫瘤生長的速度明顯減緩，原位和異位胰腺癌模型小鼠體內(nèi)的腫瘤體積較對(duì)照組分別減小了50%和75%。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，DTA-H19質(zhì)?？梢种菩∈笤灰认侔┑木植拷櫤瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在Hanna等[29]的臨床試驗(yàn)研究認(rèn)為，超聲內(nèi)鏡或CT引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射BC-819，不僅可通過縮小腫瘤的體積，為晚期胰腺癌患者爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，還可明顯延長患者生存期，是一種安全有效的治療手段。Mizrahi等[30]對(duì)1例晚期卵巢上皮性癌患者采用DTA-H19腹腔灌注沖洗治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然由于質(zhì)粒穿透作用的局限性，不能有效縮小腫瘤直徑，但卻可明顯消除癌性腹水，改善患者一般狀況，提高患者生活質(zhì)量。有研究證實(shí)，局部的DTA-H19治療配合系統(tǒng)性的化學(xué)治療可獲得較好的療效[31]。

5 H19與化療抵抗

目前針對(duì)于腫瘤性疾病的治療仍以手術(shù)治療為主，放化療為輔。但有時(shí)因?yàn)槿狈μ禺愋缘脑\斷標(biāo)志物和典型的臨床癥狀，很大一部分患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)；此時(shí)化放療是最佳輔助性治療手段。耐藥性是腫瘤化療獲得良好療效的最大障礙，是導(dǎo)致化療失敗的最常見原因[32]。P-糖蛋白作為ATP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員，其主要作用是將細(xì)胞內(nèi)的化療藥物外排，有效地降低胞內(nèi)藥物濃度，維持細(xì)胞的生存和藥物耐受，在化療抵抗過程中發(fā)揮重要作用[33]。多方面的證據(jù)顯示，p-糖蛋白在多種腫瘤中高表達(dá)并參與化療抵抗過程[34]。Tsang等[35]在肝細(xì)胞癌耐藥性研究中發(fā)現(xiàn)，在耐阿霉素的肝細(xì)胞癌R-HepG2細(xì)胞系中，H19表達(dá)水平是非耐藥HepG2細(xì)胞系的8倍。敲除或沉默H19基因后，HepG2、R-HepG2和Hep3B等肝癌細(xì)胞的阿霉素致敏效果顯著，阿霉素的半抑制濃度(IC50)明顯降低。因而認(rèn)為，H19可參與肝癌細(xì)胞藥物敏感性的調(diào)節(jié)。其中的具體調(diào)節(jié)分子機(jī)制尚不完全清楚,可能與H19調(diào)節(jié)MDR1基因啟動(dòng)子的甲基化有關(guān)。

綜上所述，H19無論是在正常胚胎生理過程還是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均扮演著重要的角色。由于腫瘤組織的來源不同、細(xì)胞外微環(huán)境的差異及具體的作用機(jī)制不同，H19在各種腫瘤性疾病中發(fā)揮的作用亦不同。雖然H19的異常表達(dá)與腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和化療抵抗等過程具有明顯的相關(guān)性，但其具體的作用機(jī)制尚不明確。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展和基因技術(shù)的日漸成熟，以及大樣本臨床試驗(yàn)研究的深入開展，H19在腫瘤性疾病中的作用及機(jī)制必將得到進(jìn)一步的揭露，H19的基因靶向治療也將從理論研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段走向臨床運(yùn)用階段。在腫瘤中H19基因的異常表達(dá)不但可作為腫瘤標(biāo)志物，用于腫瘤早期篩查和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)，而且可作為靶向治療藥物的作用靶點(diǎn)，為腫瘤的靶向治療提供一條新思路。

[1] Spizzo R， Almeida MI， Colombatti A， et al. Long non-coding rnas and cancer： anew frontier oftranslational research[J]. Oncogene, 2012,31(43):4577-4587.

[2] Shi X， Sun M， Liu H， et al. Long non-coding RNAs: a new frontier in the study of human diseases[J]. Cancer Lett, 2013,339(2):159-166.

[3] Ernst C， Morton CC. Identification and function of long non-coding RNA[J]. Front Cell Neurosci, 2013,7:168.

[4] Roberts TC， Morris KV， Weinberg MS. Perspectives on the mechanism of transcriptional regulation by long non-coding RNAs[J]. Epigenetics, 2014,9(1):13-20.

[5] Thorvaldsen JL, Duran KL, Bartolomei MS. Deletion of the H19 differentially methylated domain results in loss of imprinted expression of H19 and Igf2 [J]. Genes Dev, 1998,12(23):3693-3702.

[6] Gabory A, Jammes H, Dandolo L. The H19 locus: role of an imprinted non-coding RNA in growth and development. Bioessays[J], 2010,32:473-480.

[7] 查巍巍,曹靜萍,張迪,等.GDNF在精原干細(xì)胞中對(duì)H19和A-myb表達(dá)的調(diào)控研究[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2011,31(12):1715-1718,1723.

[8] Zambrano P, Segura-Pacheco B, Perez-Cardenas E, et al. A phase I study of hydralazine to demethylate and reactivate the expression of tumor suppressor genes[J]. BMC Cancer, 2005,5:44-52.

[9] Monnier P, Martinet C, Pontis J, et al. H19 lncRNA controls gene expression of the Imprinted Gene Network by recruiting MBD1[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013,110(51):20693-20698.

[10] Keniry A, Oxley D, Monnier P, et al. The H19 lincRNA is a developmental reservoir of miR-675 that suppresses growth and Igf1r[J]. Nat Cell Biol, 2012,14(7):659-665.

[11] Luo M, Li Z, Wang W, et al. Upregulated H19 contributes tobladder cancer cell proliferation by regulating ID2 expression[J]. FEBS J, 2013,280(7):1709-17016.

[12] Zhang EB, Han L, Yin DD, et al. c-Myc-induced, long, noncoding H19 affects cell proliferation and predicts a poor prognosis in patients withgastric cancer[J]. Med Oncol, 2014,31(5):914.

[13] Li H, Yu B, Li J, et al. Overexpression of lncRNA H19 enhances carcinogenesis and metastasis of gastric cancer[J]. Oncotarget, 2014,5(8):2318-2329.

[14] Yang F, Bi J, Xue X, et al. Up-regulated long non-coding RNA H19 contributes to proliferation of gastric cancer cells[J]. FEBS J, 2012,279(17):3159-3165.

[15] Ceppi P, Peter ME. MicroRNAs regulate both epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cells[J]. Oncogene, 2014,33:269-278.

[16] Liang WC, Fu WM, Wong CW, et al. The lncRNA H19 promotes epithelial to mesenchymal transition by functioning as miRNA sponges in colorectal cancer[J]. Oncotarget, 2015,6(26):22513-22525.

[17] Ma C, Nong K, Zhu H, et al. H19 promotes pancreatic cancer metastasis by derepressing let-7′s suppression on its target HMGA2-mediated EMT[J]. Tumour Biol, 2014,35(9):9163-9169.

[18] Gao T, He B, Pan Y, et al. H19 DMR methylation correlates to the progression of esophageal squamous cell carcinoma through IGF2 imprinting pathway[J]. Clin Transl Oncol, 2014,16(4):410-417.

[19] Luo M, Li Z, Wang W, et al. Long non-coding RNA H19 increases bladder cancer metastasis by associating with EZH2 and inhibiting E-cadherin expression[J]. Cancer Lett, 2013,333(2):213-221.

[20] Li M, Chen H, Zhao Y, et al. H19 Functions as a ceRNA in promoting metastasis through decreasing miR-200s activity in osteosarcoma[J]. DNA Cell Biol, 2016,35(5):235-240.

[21] 鄒瑞,林穎,歐陽可雄,等.H19基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015,(19):3256-3258.

[22] Yang F, Zhang L, Huo XS, et al. Long noncoding RNA high expression in hepatocellular carcinoma facilitates tumor growth through enhancer of zeste homolog 2 in humans[J]. Hepatology, 2011,54(5):1679-1689.

[23] Zhang L, Yang F, Yuan JH, et al. Epigenetic activation of the MiR-200 family contributes to H19-mediated metastasis suppression in hepatocellular carcinoma[J]. Carcinogenesis, 2013,34(3):577-586.

[24] Hung CS, Liu HH, Liu JJ, et al. MicroRNA-200a and -200b mediated hepatocellular carcinoma cell migration through the epithelial to mesenchymal transition markers[J]. Ann Surg Oncol, 2013, Suppl 3:S360-368.

[25] Kang T, Wei Y, Honaker Y, et al. GSK-3 beta targets Cdc25A for ubiquitin-mediated proteolysis, and GSK-3 beta inactivation correlates with Cdc25A overproduction in human cancers[J]. Cancer Cell, 2008,13(1):36-47.

[26] Yoshimizu T, Miroglio A, Ripoche MA, et al. The H19 locus acts in vivo as a tumor suppressor [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(34):12417-12422.

[27] Zhang Y, Schulte W, Pink D, et al. Sensitivity of cancer cells to truncated diphtheria toxin[J]. PLoS One, 2010,5(5):e10498.

[28] Scaiewicz V, Sorin V, Fellig Y, et al. Use of H19 Gene Regulatory Sequences in DNA-Based Therapy for Pancreatic Cancer[J]. J Oncol, 2010,2010:178174.

[29] Hanna N, Ohana P, Konikoff FM, et al. Phase 1/2a, dose-escalation, safety, pharmacokinetic and preliminary efficacy study of intratumoral administration of BC-819 in patients with unresectable pancreatic cancer[J]. Cancer Gene Ther, 2012,19(6):374-381.

[30] Mizrahi A, Czerniak A, Ohana P, et al. Treatment of ovarian cancer ascites by intra-peritoneal injection of diphtheria toxin A chain-H19 vector: a case report[J]. J Med Case Rep, 2010,4:228.

[31] Sorin V, Ohana P, Gallula J, et al. H19-promoter-targeted therapy combined with gemcitabine in the treatment of pancreatic cancer[J]. ISRN Oncol, 2012,2012:351750.

[32] Prasad R, Goffeau A. Yeast ATP-binding cassette transporters conferringmultidrug resistance[J]. Annu Rev Microbiol, 2012,66:39-63.

[33] Shen DY, Zhang W, Zeng X, et al. Inhibition of Wnt/β-catenin signaling downregulates P-glycoprotein and reverses multi-drug resistance of cholangiocarcinoma[J]. Cancer Sci, 2013,104(10):1303-1308.

[34] Liu ZH, He YP, Zhou Y, et al. Establishment and identification of the human multi-drug-resistant cholangiocarcinoma cell line QBC939/ADM[J]. Mol Biol Rep, 2011,38:3075-3082.

[35] Tsang WP, Kwok TT. Riboregulator H19 induction of MDR1-associated drug resistance in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Oncogene, 2007,26(33):4877-48781.

時(shí)軍(E-mail: sj88694129@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.04.036

R730.5

A

1002-266X(2017)04-0104-04

2016-05-09)