黎汝楣(綜述) 胡仁明(審校)

(復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科-復旦大學內(nèi)分泌糖尿病研究所 上海 200040)

代謝性炎癥綜合征發(fā)病機制的研究進展

黎汝楣(綜述) 胡仁明△(審校)

(復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科-復旦大學內(nèi)分泌糖尿病研究所 上海 200040)

代謝性炎癥是一種由營養(yǎng)和能量過剩所促發(fā)的慢性低度炎癥狀態(tài)。代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome,MIS)則是一組由巨噬細胞所主導的代謝性炎癥性疾病,含肥胖、脂肪肝、2型糖尿病、動脈粥樣硬化。本文將重點闡述巨噬細胞在MIS發(fā)病機制中的作用及相關的抗炎藥物。

代謝性炎癥; 代謝性炎癥綜合征; 巨噬細胞; 抗炎治療

代謝性炎癥是營養(yǎng)和能量過剩所促發(fā)的一系列由傳統(tǒng)炎性分子及其相關信號通路所介導的慢性炎癥狀態(tài)[1]。代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome,MIS)是一組由不良生活習慣誘導巨噬細胞極化,從而介導血管、胰島、肝臟、脂肪細胞的炎性損傷的代謝性疾病。其本質(zhì)主要是巨噬細胞介導的慢性低度炎癥[2]。

不良的生活習慣(如高脂飲食、缺乏運動等)不僅使代謝產(chǎn)物游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)在體內(nèi)堆積、異位,飲食結構的改變使腸道菌群也發(fā)生變化[3],尤其是革蘭陰性細菌的增多和異位,使脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分泌增加。因此而增加的FFA、LPS分別與巨噬細胞表面的Toll樣受體2/4 (Toll like receptor 2/4,TLR2/4)結合使巨噬細胞極化,激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun nterminal kinase,JNK)炎癥信號通路,產(chǎn)生一系列炎性因子,如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β、IL-6等,使血管、胰島、脂肪和肝臟等與機體代謝相關的組織產(chǎn)生炎性損傷,從而參與肥胖、動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS),非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus ,T2DM)的病理生理過程[4-5]。MIS可以理解為“一根藤(慢性低度炎癥)上的4個瓜(T2DM、AS、NAFLD及肥胖)”,臨床上將具有上述4個組分中2個及以上的患者診斷為MIS。不良的生活習慣導致的代謝性炎癥發(fā)展為MIS,其心血管風險也隨之增加。本課題組對上海市2 001例住院糖尿病患者進行多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn),MIS的檢出率高達96.2%,與冠心病風險的OR值為2.25 (95%CI:1.21～4.92,P=0.04)[2],為冠心病的獨立風險因素。

由于巨噬細胞在MIS的發(fā)生發(fā)展過程中起核心作用,本文將重點闡述巨噬細胞在MIS的4個組分中的作用機制及相關的抗炎藥物。

巨噬細胞的來源、分型 來源于血液中的單核細胞居留在各組織器官中,分化為巨噬細胞,如肝臟中的庫佛細胞、肺泡巨噬細胞、腦組織中的小膠質(zhì)細胞、骨骼系統(tǒng)中的破骨細胞以及脾臟和脂肪組織中的巨噬細胞等。其中肝臟中的庫佛細胞占機體單核巨噬細胞系統(tǒng)的80%～90%[6],推測由于腸道是營養(yǎng)物質(zhì)吸收的主要部位,加上腸道有大量腸道菌群,尤其是革蘭陰性菌提供大量LPS,通過門脈系統(tǒng)第一站抵達肝臟,所以作為“哨兵”巨噬細胞在肝臟的數(shù)量為全身之最。

巨噬細胞作為固有免疫系統(tǒng)的重要成員,除了大家熟知的免疫防御作用以外,其在代謝平衡方面也起了重要作用。其細胞表面及內(nèi)部有眾多受體,包括調(diào)理受體、清道夫受體、C型凝集素受體和TLR等,發(fā)揮免疫防御和維持代謝平衡的作用。而在炎癥過程中被招募的巨噬細胞分為2型:M1促炎型巨噬細胞和M2抗炎型巨噬細胞,其表面受體、分泌的細胞因子均有明顯差異。(1)M1型巨噬細胞:經(jīng)典途徑活化,主要通過飽和脂肪酸和LPS與TLR-2和TLR-4結合,激活NF-κB和JNK等促炎信號通路,分泌大量促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)和氧化產(chǎn)物,引起胰島素抵抗、細胞凋亡、組織損傷。(2)M2型巨噬細胞:替代途徑活化,由不飽和脂肪酸與G蛋白偶聯(lián)受體結合或者由2型T輔助細胞(T helper cell 2,TH2)、IL-4、IL-13激活,活化信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子6 (signal transducer and activator of transciption 6,STAT6)/過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)信號通路,產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等抗炎因子,抑制M1型巨噬細胞介導的炎性反應,維持能量代謝平衡,同時促進血管生成和組織修復[7]。

MIS的發(fā)病機制

肥胖 多吃少動的生活方式使得能量過剩,致使肥胖的發(fā)病率增高,尤其是中心性肥胖。Reilly等[8]研究發(fā)現(xiàn),與普通飲食組小鼠相比,6～7周高脂喂養(yǎng)的小鼠已出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量增長與NF-κB信號通路的活化,脂肪組織開始有巨噬細胞浸潤。而通過藥物特異性抑制NF-κB信號通路后,肥胖小鼠出現(xiàn)體質(zhì)量下降,脂肪組織含量也有所降低并伴有瘦素水平的下降。脂肪組織是肥胖患者炎性反應中的一個重要始動環(huán)節(jié)。營養(yǎng)和代謝壓力促發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激或脂肪組織中凋亡、壞死的脂肪細胞使巨噬細胞募集并發(fā)生極化(M1型),巨噬細胞通過產(chǎn)生巨噬細胞趨化因子1(macrophage chemotactic factor-1,MCP-1)從而募集更多的巨噬細胞浸潤脂肪組織,產(chǎn)生更多炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-6),活化NF-κB和JNK通路引起胰島素抵抗。另一方面,極化的巨噬細胞也可誘導脂肪分解,FFA增多,聚集在脂肪細胞形成正反饋,使巨噬細胞介導的慢性炎癥進一步加重[9]。同時FFA沉積在肝、骨骼肌和胰島,誘發(fā)了脂肪肝、胰島素抵抗從而促發(fā)了一系列代謝性炎癥相關性疾病?？梢?不良的生活方式誘導的肥胖是MIS發(fā)病的起始步驟。

非酒精性脂肪肝 不良的生活方式使機體營養(yǎng)、能量過剩,脂肪異位沉積,而脂肪在肝臟的異位沉積是形成非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗的重要原因[10]。肝臟蓄積的脂質(zhì)激活了庫佛細胞進而釋放一系列的促炎因子(TNF-α、IL-1β)促進代謝性炎癥的發(fā)生。炎癥因子通過NF-κB和JNK等炎癥信號通路阻抑了胰島素信號通路從而發(fā)生胰島素抵抗。同時慢性炎癥又干擾了脂質(zhì)的代謝,加重肝臟的脂肪沉積,進一步促進了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生[11]。研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD大鼠的血清除了炎癥指標(如TNF-α、C反應蛋白(C reative protein,CRP)、MCP-1)明顯升高以外,LPS也明顯增高,認為NAFLD大鼠的內(nèi)毒素水平增高是因為小腸黏膜屏障功能受損,從而激活了庫佛細胞產(chǎn)生肝臟炎癥,在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。

2型糖尿病 Ehses等[13]研究發(fā)現(xiàn),無論是高脂喂養(yǎng)的大鼠/小鼠、2型糖尿病模型db/db小鼠或是2型糖尿病患者,其胰島均有明顯的巨噬細胞浸潤,以邊緣區(qū)為甚,同時促炎因子如IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、巨噬細胞炎性因子1α (macrophage inflammatory factor-1α,MIP-1α)也分泌增加。與Dasu等[14]通過高血糖、高血脂誘導人類胰島巨噬細胞浸潤,分泌更強的促炎因子(MCP-1、IL-1β)結果相一致。另外,Hirosumi 等[15]也證實,炎性細胞因子和FFAs可通過激活巨噬細胞的NF-κB與JNK信號通路而干擾胰島素信號通路,介導了肥胖相關的胰島素抵抗。胰島素通過結合、激活胰島素靶器官表面的胰島素受體酪氨酸激酶,使胰島素受體底物-1 (insulin receptor substrates-1,IRS-1)磷酸化,進而活化下游的胰島素信號通路。然而促炎因子活化了其他絲氨酸激酶,如JNK、抑制蛋白酶β (inhibitory kappa B kinase-β,IKK-β)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(themammaliantargetof rapamycin,mTOR)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、糖原合成酶激酶3β等,使胰島素信號通路中絲氨酸磷酸化抑制了胰島素受體底物-1的磷酸化進而阻斷了胰島素的作用,從而產(chǎn)生胰島素抵抗[16]。另一方面,巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子(IL-1β)也可通過上調(diào)胰島細胞表面的促凋亡受體而誘導胰島細胞的凋亡[17]。研究證實胰島細胞凋亡在高脂高糖喂養(yǎng)后的第3個月開始增加,12個月時胰島萎縮可達50%[18]。胰島素抵抗初期,胰島代償功能良好,尚可通過增加胰島素的分泌來維持血糖的平衡;隨著胰島素抵抗的加重及胰島細胞的凋亡,胰島功能逐漸衰退,當胰島素的分泌增加不足以代償時,機體即出現(xiàn)糖代謝紊亂,進而發(fā)展為2型糖尿病。

動脈粥樣硬化 代謝紊亂、血脂增高,尤其是氧化型低密度脂蛋白(ox-low density lipoprotein,ox-LDL)在血管內(nèi)皮細胞沉積,活化了血管內(nèi)皮細胞并促進其分泌MIP-1α、MCP-1等趨化因子,招募血液中的單核細胞;同時血管內(nèi)皮細胞的黏附蛋白如細胞間黏附分子1 (intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)表達增加,利于其與單核細胞的黏附。被招募的單核細胞在單核細胞集落刺激因子(monocyte colony-stimulating factor,M-CSF)的作用下分化為巨噬細胞,通過清道夫受體吞噬LDL形成泡沫細胞[7]。同時巨噬細胞分泌一系列促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1)使局部炎癥惡性循環(huán)招募更多的免疫細胞,血管平滑肌細胞也在炎性介質(zhì)的誘導下也聚集在內(nèi)皮基質(zhì),攝取LDL形成平滑肌源性的泡沫細胞。泡沫細胞吞噬的LDL在細胞內(nèi)分解產(chǎn)生游離的膽固醇,因游離膽固醇的細胞毒性作用,聚集的泡沫細胞發(fā)生凋亡,但病灶局部的巨噬細胞吞噬清除能力受限,凋亡的泡沫細胞不能被完全清除,脂質(zhì)釋放,形成正反饋進一步活化內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞。隨著血管壁炎癥的加重,凋亡的泡沫細胞的聚集增加,逐漸形成粥樣斑塊、纖維斑塊,血管腔狹窄,發(fā)生心腦血管疾病和血栓的風險增加[19]。此外,除了血流中增多的脂質(zhì)以外,損傷的血管內(nèi)皮細胞也可分泌粘附因子、趨化因子,通過與巨噬細胞的相互作用而促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。在動脈粥樣硬化的進展期,巨噬細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)通過消化溶解基質(zhì)使斑塊的纖維帽變薄,在斑塊破裂的病理過程中起重要作用。而肝X受體α通過促進高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)從巨噬細胞胞內(nèi)外流,逆轉(zhuǎn)運至肝臟,以膽汁酸的形式排出體外,從而降低血流中膽固醇的水平,對動脈粥樣硬化起保護作用[20]。

MIS的抗炎治療 二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物,通過減少肝臟葡萄糖的輸出,增加胰島素敏感性,減輕體重,具有良好的改善糖代謝作用。同時,近來研究發(fā)現(xiàn)其在抗氧化應激和抗炎方面也顯示出良好效應。體內(nèi)外研究證實,二甲雙胍通過誘導AMP活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase ,AMPK)而抑制信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transciption 3,STAT3),減少單核細胞向巨噬細胞的分化[21];同時抑制JNK和NF-κB信號通路,降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的水平而減輕肝臟炎癥,改善肝臟胰島素敏感性[22]。其次,二甲雙胍也可通過抑制巨噬細胞表面清道夫受體活性而顯示出劑量依賴性的抗炎效應[23]。臨床方面,為期3個月的隨機、對照、雙盲試驗結果顯示,二甲雙胍通過誘導沉默調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator-1,SIRT1)的表達而抑制NF-κB的活性,明顯降低血清中高敏CRP (high sensitive CRP,hs-CRP)、TNF-α、IL-6的水平,減輕血管的炎性反應,還顯示出良好的血管保護效應[24]。由此可見,二甲雙胍通過減輕體重,改善胰島素抵抗,減輕肝臟和血管炎癥,對MIS具有重要的治療價值。

胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種胃腸肽激素,進食后食物在胃腸道可刺激L細胞前饋性分泌GLP-1,抑制食欲,減少肝糖輸出,同時促進胰島素分泌,減少胰高血糖素的分泌,具有血糖依賴性地調(diào)節(jié)α、β細胞分泌功能。GLP-1分泌后迅速被二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解而失去活性。因此,GLP-1類似物和DPP-4抑制劑應運而生。近年來研究發(fā)現(xiàn),GLP-1具有潛在的抗氧化應激和抗炎作用。Lee等[25]對ob/ob小鼠的研究發(fā)現(xiàn),GLP-1可明顯地減少脂肪組織的巨噬細胞浸潤,抑制NF-κB和JNK炎癥通路,降低MCP-1、TNF-α、IL-6水平,明顯改善代謝性炎癥;同時促進脂肪氧化和能量消耗,減少內(nèi)臟和皮下脂肪含量,增加胰島素敏感性。在2型糖尿病患者8周的治療中,GLP-1類似物明顯地降低外周血炎性因子水平(TNF-α、IL-6、IL-1β)[26]。有研究發(fā)現(xiàn),DPP-4抑制劑可減少血管巨噬細胞的浸潤,減輕動脈粥樣硬化斑塊的炎癥狀態(tài),增加斑塊穩(wěn)定性,顯示出良好的血管保護效應[27]。然而目前尚無充分證據(jù)證明腸促胰素可降低體質(zhì)量。

除此之外,對中成藥抗炎治療的初步研究結果表明:(1)雷公藤甲素可直接抑制NF-κB的活性,降低炎性因子水平(TNF-α、IL-1β),減輕糖腎的氧化應激和炎癥,改善高血脂(LDL、HDL)和肥胖;同時降低MCP-1水平,減少腎臟的炎性細胞浸潤,改善腎功能,減輕蛋白尿和腎臟損傷(腎小球肥大、足細胞損傷)對糖尿病大鼠的腎小球內(nèi)皮細胞起著間接保護作用[28]。(2)白藜蘆醇可改善胰島氧化應激損傷、降低血糖水平并改善胰島素抵抗[29]。同時顯示出對糖尿病大鼠血管的保護作用,可明顯降低糖尿病大鼠主動脈組織TNF-α和IL-6的表達水平,有效地減輕糖尿病血管炎癥,從而減少血管損傷[30]。(3)小檗堿通過使脂肪組織肝X受體α/β表達增加而促進脂肪組織對葡萄糖的利用及對脂肪酸的氧化,改善脂肪組織對胰島素的敏感性從而改善血糖、血脂代謝[31]。同時抑制巨噬細胞分泌炎性因子從而產(chǎn)生抗炎作用[32]。然而上述研究僅局限于MIS的單一組分研究,未來需進一步補充全面的對體質(zhì)量、2型糖尿病、脂肪肝、動脈硬化的研究依據(jù)。

結語 隨著代謝性炎癥的提出,越來越多證據(jù)證實慢性低度炎癥為代謝性疾病的主要病理機制之一。復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科胡仁明教授把2型糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝、肥胖有機地組合起來于2016年正式提出MIS這一新概念,以期實現(xiàn)對代謝性疾病的異病同防、異病同治[33]同時降低心血管風險。目前更多的抗炎藥物在代謝性疾病中的治療效應仍在研究中,如最早用于糖尿病治療研究的非甾體類抗炎藥物水楊酸鈉、阿司匹林,大劑量的水楊酸鈉可降低脂肪組織NF-κb的活性,下調(diào)MCP-1、TNF-α mRNA表達[34],使糖化血紅蛋白和空腹血糖均較基礎水平降低[35],然而其對脂肪肝、動脈粥樣硬化和體質(zhì)量的影響目前尚無系統(tǒng)的研究,這是未來需要強化的研究方向。另外,巨噬細胞促炎機制的信號分子如IL-1、MCP-1、TNF-α等作為抗炎治療的靶點,是未來抗炎治療研究重要的突破口。

[1] HOTAMISLIGIL GS.Inflammation and metabolic disorders[J].Nature,2006,444(7121):860-867.

[2] 胡仁明,謝穎,鹿斌,等.2型糖尿病患者高發(fā)“代謝性炎癥綜合征”[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(1):27-32.

[3] WU GD,CHEN J,HOFFMANN C,etal.Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes[J].Science,2011,334(6052):105-108.

[4] 趙葦葦,胡仁明.關注巨噬細胞在慢性低度炎癥性疾病中的作用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(3):189-192.

[5] MCNELIS JC,OLEFSKY JM.Macrophages,immunity,and metabolic disease[J].Immunity,2014,41(1):36-48.

[6] BOUWENS L,BAEKELAND M,DE ZANGER R,etal.Quantitation,tissue distribution and proliferation kinetics of kupffer cells in normal rat liver[J].Hepatology,1986,6(4):718-722.

[7] BHARGAVA P,LEE C.Role and function of macrophages in the metabolic syndrome[J].BiochemJ,2012,442(2):253-262.

[8] REILLY SM,CHIANG S,DECKER SJ,etal.An inhibitor of the protein kinases TBK1 and IKK-? improves obesity-related metabolic dysfunctions in mice[J].NatMed,2013,19(3):313-321.

[9] HUBLER MJ,KENNEDY AJ.Role of lipids in the metabolism and activation of immune cells[J].JNutrBiochem,2016,34:1-7.

[10] KATO K,TAKAMURA T,TAKESHITA Y,etal.Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in japanese people with nonalcoholic fatty liver disease[J].PLoSOne,2014,9(3):e921703.

[11] ENOS RT,VELAZQUEZ KT,MURPHY EA.Insight into the impact of dietary saturated fat on tissue-specific cellular processes underlying obesity-related diseases[J].JNutrBiochem,2014,25(6):600-612.

[12] 王書會,韓繼武.非酒精性脂肪性肝病腸源性內(nèi)毒素血癥形成機理及其作用[J].胃腸病學和肝病學雜志,2015,24(8):923-926.

[13] EHSES JA,PERREN A,EPPLER E,etal.Increased number of islet-associated macrophages in type 2 diabetes[J].Diabetes,2007,56(9):2356-2370.

[14] DASU MR,JIALAL I.Free fatty acids in the presence of high glucose amplify monocyte inflammation via Toll-like receptors[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2011,300(1):E145-E154.

[15] HIROSUMI J,TUNCMAN G,CHANG L,etal. A central role for JNK in obesity and insulin resistance[J].Nature,2002,420(6913):333-336.

[16] HAMEED IR,MASOODI SA,MIR S,etal.Type 2 diabetes mellitus:From a metabolic disorder to an inflammatory condition[J].WorldJDiabetes,2015,4(6):598-612.

[17] CHOUDHURY S,GHOSH S,GUPTA P,etal.Inflammation-induced ROS generation causes pancreatic cell death through modulation of Nrf2/NF-kappaB and SAPK/JNK pathway[J].FreeRadicRes,2015,49(11):1371-1383.

[18] 周鑫,韓德五,李素紅,等.非酒精性脂肪性肝病在代謝綜合征相關的2型糖尿病發(fā)病中的作用[J].中國病理生理雜志,2011,27(7):1352-1359.

[19] MOORE KJ,TABAS I.Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis[J].Cell,2011,145(3):341-355.

[20] BREEVOORT SR,ANGDISEN J,SCHULMAN IG.Macrophage-independent regulation of reverse cholesterol transport by liver X receptors[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2014,34(8):1650-1660.

[21] VASAMSETTI SB,KARNEWAR S,KANUGULA AK,etal.Metformin inhibits monocyte-to-macrophage differentiation via ampk-mediated inhibition of STAT3 activation:potential role in atherosclerosis[J].Diabetes,2015,64(6):2028-2041.

[22] WOO SL,XU H,LI H,etal.Metformin ameliorates hepatic steatosis and inflammation without altering adipose phenotype in diet-induced obesity[J].PLoSOne,2014,9(3):e91111.

[23] HYUN B,SHIN S,LEE A,etal.Metformin down-regulates TNF-α secretion via suppression of scavenger receptors in macrophages[J].ImmuneNetwork,2013,13(4):123.

[24] XU W,DENG Y,YANG L,etal. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction[J].TranslRes,2015,166(5):451-458.

[25] LEE YS,PARK MS,CHOUNG JS,etal.Glucagon-like peptide-1 inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse model of diabetes[J].Diabetologia,2012,55(9):2456-2468.

[26] HOGAN AE,GAOATSWE G,LYNCH L,etal.Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in individuals with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2014,57(4):781-784.

[27] VITTONE F,LIBERMAN A,VASIC D,etal. Sitagliptin reduces plaque macrophage content and stabilises arteriosclerotic lesions in Apoe -/- mice[J].Diabetologia,2012,55(8):2267-2275.

[28] 劉奇,陳姝君,劉鳳華,等.雷公藤甲素對糖尿病大鼠腎小球內(nèi)NF-κB、NOS與VEGF表達的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2014,13(23):1925-1929.

[29] 張皎月,陳璐璐,鄭涓,等.白藜蘆醇改善高脂飼養(yǎng)小鼠胰島功能的觀察[J].中國糖尿病雜志,2013,21(6):551-554.

[30] 劉濤,鞏增鋒,尹潔,等.白藜蘆醇改善糖尿病血管炎癥反應及其與RAGE信號的相關性[J].中國糖尿病雜志,2012,20(6):456-460.

[31] 劉栩晗,李國生,李欣宇,等.小檗堿對2型糖尿病地鼠脂肪組織肝X受體通路表達的影響[J].中國糖尿病雜志,2015,23(12):1115-1120.

[32] 張慧芹,劉澤洲,續(xù)暢,等.小檗堿對膽堿-蛋氨酸缺乏飲食誘導非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝組織巨噬細胞表型轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)作用[J].解剖學報,2014,45(5):633-638.

[33] 胡仁明.代謝性炎癥綜合征的概念及臨床意義[J].臨床薈萃,2016,31(9):960-963.

[34] NIXON M,WAKE D J,LIVINGSTONE DE,etal.Salicylate downregulates 11-HSD1 expression in adipose tissue in obese mice and in humans,mediating insulin sensitization[J].Diabetes,2012,61(4):790-796.

[35] GOLDFINE AB,CONLIN PR,HALPERIN F,etal.A randomised trial of salsalate for insulin resistance and cardiovascular risk factors in persons with abnormal glucose tolerance[J].Diabetologia,2013,56(4):714-723.

Progress in the pathogenesis of metabolic inflammatory syndrome

LI Ru-mei, HU Ren-ming△

(DepartmentofEndocrinology-EndocrineandDiabetesInstitute,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Metabolic inflammation is a chronic,low-grade inflammatory stage which is elicited by overloading of nutrition and engry.Metabolic inflammatory syndrome (MIS) is a series of metabolic diseases,in which macrophages play an important role,including obesity,non-alcoholic fatty liver disease,type 2 diabetes mellitus,and atherosclerosis.This review explored the role of macrophages in the pathogenesis of MIS and related anti-inflammatory treatment.

metabolic inflammation; metabolic inflammatory syndrome; macrophages; anti-inflammatory treatment

國家自然科學基金(81030014,81270902,81471057)

R587.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.022

2016-09-07;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:renminghu@fudan.edu.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81030014,81270902,81471057).