沈正東，于慧敏，王俊婷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱150086)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)動脈粥樣硬化的免疫機制研究進展

沈正東，于慧敏，王俊婷

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱150086)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者動脈粥樣硬化發(fā)生率明顯高于健康人群，心腦血管疾病仍是其晚期死亡的主要原因。除了傳統(tǒng)因素的作用外，免疫系統(tǒng)也參與其中。與健康人群相比，SLE患者血清中存在大量表型及功能異常的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，同時大量存在的凋零細(xì)胞可以作為自身抗原，異常免疫細(xì)胞過度活化，對自身抗原的呈遞和識別能力增強，耐受性減弱，加快了炎性因子如干擾素1的釋放，進而造成了慢性炎癥，使內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，加速動脈粥樣硬化的形成。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；動脈粥樣硬化；中性粒細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；淋巴細(xì)胞；干擾素1

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于育齡女性，常累及腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)、血液和神經(jīng)等。近年來，隨著診治水平的提高，SLE患者早期的病死率大大減少，但心血管疾病仍然是SLE患者晚期死亡的主要原因之一。有研究[1]發(fā)現(xiàn)，35～44歲的SLE女性心肌梗死的發(fā)病率比同齡女性高50倍。慢性的內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在內(nèi)皮下沉積造成內(nèi)皮損傷，進而促進趨化因子的釋放，和T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞的聚集均在動脈粥樣硬化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細(xì)胞調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物、激素的使用在引發(fā)SLE患者心腦血管疾病的過程中起重要作用，心腦血管疾病的

發(fā)生發(fā)展離不開免疫機制的調(diào)節(jié)，這提示SLE與動脈粥樣硬化在免疫機制中存在關(guān)聯(lián)性。凋零細(xì)胞清除障礙、Th1細(xì)胞功能失調(diào)、B細(xì)胞活化及ox-LDL被認(rèn)為是兩者共同的機制[2]?，F(xiàn)就SLE并發(fā)動脈粥樣硬化的免疫機制研究進展綜述如下。

1 中性粒細(xì)胞在SLE并發(fā)動脈粥樣硬化中的作用

中性粒細(xì)胞是機體天然免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)器細(xì)胞，被激活后可釋放多肽及活性氧達到抗菌作用。其中S100A8、S100A9、S100A8/A9蛋白在中性粒細(xì)胞內(nèi)大量存在，與Toll樣受體結(jié)合后誘發(fā)炎癥反應(yīng)。最近研究[3,4]表明，S100A8/A9蛋白在SLE患者血液中高于普通人群，且與心血管危險因素和心血管事件呈正相關(guān)。中性粒細(xì)胞除了吞噬和脫顆粒作用外，還可以通過向細(xì)胞外釋放含有染色質(zhì)和肽類的纖維——細(xì)胞外網(wǎng)絡(luò)(NET)發(fā)揮更強的抗菌作用，加速自身死亡。NET通過MMP-9和組蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生很強的細(xì)胞毒性，造成內(nèi)皮功能失調(diào)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及血栓形成[5,6]。并且NET可以通過氧化機制修飾高密度脂蛋白，使其產(chǎn)生促動脈粥樣硬化作用[7]。在SLE患者中，NET通過TLR9激活漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素α(IFN-α)，大量的IFN-α進一步促進中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NET，形成惡性循環(huán)。抑制NET形成可以改善血管功能、降低斑塊形成和清除血栓[8]。具有更強抗菌作用的低密度粒細(xì)胞(LDG)被視為中性粒細(xì)胞的一個特殊類型，首次在SLE患者血清中被發(fā)現(xiàn)，其形成機制尚不清楚。LDG形成NET的能力更強，較中性粒細(xì)胞合成更多種類的炎性因子，在SLE炎癥反應(yīng)中起重要作用。

2 巨噬細(xì)胞在SLE并發(fā)動脈粥樣硬化中的作用

單核細(xì)胞在先天免疫及后天免疫中發(fā)揮重要作用，遷移到組織后變?yōu)橥淌赡芰Ω鼜姷木奘杉?xì)胞。巨噬細(xì)胞通過清除凋零細(xì)胞和對骨的再吸收維持正常的組織內(nèi)環(huán)境。巨噬細(xì)胞表面存在多種受體，通過識別病原體相關(guān)分子模式分泌多種炎性因子。M2型巨噬細(xì)胞可優(yōu)先清除凋亡細(xì)胞并且抑制炎癥，M1型巨噬細(xì)胞則特異性分泌炎性因子。在自身免疫功能紊亂的疾病中，巨噬細(xì)胞的表型及功能會出現(xiàn)異常。SLE患者血清中巨噬細(xì)胞對凋零細(xì)胞的吞噬能力下降，導(dǎo)致大量凋零細(xì)胞沉積，激活免疫應(yīng)答[9]，促進動脈粥樣硬化形成[2]。然而，小鼠狼瘡性腎炎的研究證明，免疫復(fù)合物的存在足以激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮功能[10]。以上研究表明，巨噬細(xì)胞吞噬作用的發(fā)揮，與抗原的類型、細(xì)胞不同表型及免疫失調(diào)有密切關(guān)系，然而其機制尚不完全清楚。巨噬細(xì)胞可以通過胞飲形式吞噬ox-LDL，過多的脂質(zhì)沉積在巨噬細(xì)胞中形成泡沫細(xì)胞。CD36可以增加巨噬細(xì)胞對ox-LDL的吞噬作用。用SLE患者的血清培養(yǎng)出來的巨噬細(xì)胞，CD36表達明顯增強，可加速泡沫細(xì)胞的形成，引起早期動脈粥樣硬化。通過抑制CD36的表達可以減輕抗磷脂抗體誘導(dǎo)的組織因子表達[11]。廣泛表達于抗原遞呈細(xì)胞表面(如巨噬細(xì)胞)的Fcγ受體(FcγR)參與了細(xì)胞吞噬、細(xì)胞溶解、脫顆粒及炎性因子的誘導(dǎo)。其中FCγRⅢ及FCγRⅠ可以誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生，F(xiàn)CγRⅡ起到抑制通路作用。Gamma chain作為FCγRⅠ和FCγRⅢ上的多聚受體，在促炎方面起重要作用。去除γ-chain的Fc受體可以抑制動脈粥樣的形成。FCγRⅡb的缺乏不僅可增加SLE的患病率，而且可以加速動脈粥樣硬化進展。然而最新研究表明，去除FcγRⅡbB6基因的小鼠明顯減緩了動脈粥樣硬化的形成[12]。提示巨噬細(xì)胞的表型及功能的異常在SLE發(fā)生動脈粥樣硬化過程中起重要作用，具體機制仍需進一步探索。

3 淋巴細(xì)胞在SLE并發(fā)動脈粥樣硬化中的作用

B細(xì)胞與T細(xì)胞是人體免疫中的重要環(huán)節(jié)，兩者相互作用在SLE的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的形成與獲得性免疫有密切的關(guān)系[13]。

B細(xì)胞通過體液免疫、抗原呈遞及產(chǎn)生炎性因子在SLE及動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。SLE患者B細(xì)胞自身免疫耐受的缺失促進了B細(xì)胞的增殖與活化。B細(xì)胞的缺乏可以增加動脈粥樣硬化，提示B細(xì)胞在動脈粥樣硬化形成中起保護作用。B細(xì)胞主要的功能之一是分泌免疫球蛋白M(IgM)。IgM在抗動脈粥樣硬化中起重要作用[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)抗磷酸膽堿的IgM抗體和抗丙二醛的IgM抗體可以作為動脈粥樣硬化形成過程中的保護性指標(biāo)。SLE患者的血清中存在大量分泌IgM較少的CD11b+B1細(xì)胞，其可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的增殖，使SLE病情惡化。B2細(xì)胞對動脈粥樣硬化形成作用的雙向性可能與細(xì)胞不同的數(shù)量、不同的遺傳背景及不同的表型有關(guān)[16]。動物研究發(fā)現(xiàn)，抗CD20抗體可通過清除B2細(xì)胞減輕動脈粥樣硬化，但仍缺少臨床研究。對B細(xì)胞分型的研究可以進一步揭示SLE動脈粥樣硬化發(fā)生的機制。調(diào)節(jié)性B(Breg)細(xì)胞通過分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子及凋亡因子發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。動物及臨床研究都提示，Breg細(xì)胞可以抑制炎癥及自身免疫性疾病。在SLE患者中，CD24+CD38hiBreg細(xì)胞功能存在缺失，導(dǎo)致IL-10分泌減少，對Th1細(xì)胞分化的抑制減弱。Menon等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中CD24+CD38hiBreg細(xì)胞數(shù)量減少，其數(shù)量減少可以導(dǎo)致IFN-α升高，而IFN-α在SLE患者血栓形成、內(nèi)皮損傷及促進動脈粥樣硬化方面起到關(guān)鍵作用。上述研究提示在SLE患者體內(nèi)CD24+CD38hiBreg可能在質(zhì)和量兩個方面受到損傷，從而促進動脈粥樣硬化的形成。

T細(xì)胞在SLE患者并發(fā)動脈粥樣進程中發(fā)揮的作用受到了越來越多的重視，雖然具體機制尚不清楚，但大量的研究表明可能的機制包括CD40-CD40L信號通路過度活化、轉(zhuǎn)化生長因子β與調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的減少、Th1和Th17的活化與增多等。輔助性T細(xì)胞17(Th17)與其分泌的IL-17在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。IL-17對動脈粥樣硬化的形成可能起雙向作用。Th1有明顯加速動脈粥樣硬化的作用，Th17與Treg功能的失調(diào)在動脈粥樣硬化中同樣存在。SLE患者Th17與IL-17的數(shù)量增多[18,19]，并與疾病活動有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者Th17/Th1升高、Treg/Th17降低[20,21]，各種原因引起的氧化應(yīng)激是造成SLE患者Th17與Treg細(xì)胞功能性失調(diào)的主要原因[22]。合并動脈粥樣硬化的SLE患者Th17的血清水平明顯高于不合并動脈粥樣硬化的SLE患者及健康人群，Treg細(xì)胞的結(jié)果則與Th17相反[23]。提示Th17及Treg細(xì)胞的功能失調(diào)在SLE及動脈粥樣硬化的促進作用。Treg可以通過協(xié)調(diào)后天免疫，抑制特異性抗原免疫應(yīng)答，從而起到抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用[24]。Treg在動脈粥樣硬化的初期可以抑制炎癥反應(yīng)，在恢復(fù)期可以起到促進動脈損傷的恢復(fù)。SLE患者Treg數(shù)量及功能均受到損傷，但有研究發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者Treg在外周血的數(shù)量比穩(wěn)定期SLE及健康人群中的數(shù)量明顯增多，其原因可能與檢測Treg的不同亞型有關(guān)[25]?；顒悠赟LE患者CD8+Treg細(xì)胞不能發(fā)揮抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用，而非活動期SLE患者CD8+Treg可以發(fā)揮抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用，提示活動期SLE患者發(fā)生心腦血管意外的風(fēng)險增加。

SLE患者T細(xì)胞受體的異常表達，補償?shù)幕钚酝ǖ酪约跋掠涡盘柕募せ顚?dǎo)致共刺激因子中CD40L表達增加。CD40L和表達在B細(xì)胞上的CD40相互作用，發(fā)揮促進B細(xì)胞分化及增殖，抗體生成以及類別轉(zhuǎn)化的作用[26]。CD40-CD40L與動脈粥樣硬化和代謝綜合征有著密切關(guān)系[27]，CD40-CD40L協(xié)同刺激通路的紊亂可以減輕動脈粥樣硬化，并誘導(dǎo)形成穩(wěn)定的動脈斑塊。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以降低穩(wěn)定型心絞痛患者CD40L的表達[28]。T細(xì)胞上脂質(zhì)筏的異常聚集也是SLE發(fā)病的重要機制，他汀類藥物可以通過破壞脂質(zhì)筏，達到抑制異常信號的傳導(dǎo)的作用。這些都為臨床中應(yīng)用他汀類治療SLE并發(fā)動脈粥樣硬化提供了可能的依據(jù)。

4 干擾素1(IFN-1)在SLE并發(fā)動脈粥樣硬化中的作用

IFN-1主要由pDC和LDGs產(chǎn)生，在SLE及動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。IFN-1通過抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)、循環(huán)生血管細(xì)胞(CAC)、血管內(nèi)皮生長因子，IL-1β抑制血管修復(fù)，抑制Treg，促進Th1，直接刺激B細(xì)胞誘導(dǎo)形成抗原呈遞細(xì)胞，并且可以通過誘導(dǎo)趨化因子受體的表達等方式造成免疫紊亂，激發(fā)并加重炎癥產(chǎn)生，破壞血管內(nèi)皮[29]。SLE患者血清中IFN及IFN誘導(dǎo)基因表達升高，這個現(xiàn)象被稱為“IFN信號”。包含核酸的免疫復(fù)合物及自體核酸被認(rèn)為是SLE患者體內(nèi)內(nèi)源性的IFN誘導(dǎo)物，增加IFN的釋放[30]。近年來IFN-α在動脈粥樣硬化中的作用研究越來越多，在動脈粥樣硬化早期可以引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)，趨化炎性細(xì)胞增加動脈斑塊損傷促進血栓形成，加速單核細(xì)胞對脂質(zhì)的攝取進而形成泡沫細(xì)胞，促進細(xì)胞凋亡[ 31]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，去除IFN-1受體基因可以改善狼瘡傾向大鼠血管內(nèi)皮的舒張功能，改善其EPCs的數(shù)量和功能，并加速其新血管的生成[32]。臨床研究也證實，IFN-α是SLE患者動脈粥樣硬化形成的重要因素[29]。抗瘧藥物長期用于SLE的治療，并且在SLE患者動脈粥樣硬化形成過程中起保護作用。環(huán)形GMP-AMP合酶是刺激IFN-β產(chǎn)生的必要物質(zhì)，抗瘧藥物可以抑制環(huán)形GMP-AMP合酶與DNA的相互作用，進而抑制IFN-β的產(chǎn)生[33]。最新研究發(fā)現(xiàn)青蒿酯可以抑制IFN誘導(dǎo)基因的表達，抑制移動抑制因子的產(chǎn)生，從而達到治療SLE動脈粥樣硬化的目的[34]。這些為抗瘧藥物應(yīng)用于SLE相關(guān)動脈粥樣硬化的治療提供了有力支持。

目前心血管疾病仍是SLE晚期死亡的主要原因，在控制傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因素的同時，尋找SLE并發(fā)動脈粥樣硬化的機制已經(jīng)成為研究的熱點。對SLE患者早期發(fā)現(xiàn)、及早治療和有效管理仍是目前臨床控制SLE并發(fā)動脈粥樣硬化的主要措施。他汀類藥物及抗瘧藥物的應(yīng)用在控制SLE并發(fā)的動脈粥樣硬化中有積極意義。

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于慧敏(E-mail： huimin1973@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.038

R593.24

A

1002-266X(2017)22-0102-04

2017-03-31)