陳志，周宗科

(1.福建省福清市醫(yī)院骨科，福建 福州 350001；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的診治進(jìn)展

陳志，周宗科*

(1.福建省福清市醫(yī)院骨科，福建 福州 350001；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

假體周圍感染是髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的災(zāi)難性并發(fā)癥，也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的主要原因，其診斷及治療十分困難，常需多次手術(shù)及長療程的抗感染治療，并發(fā)癥高、住院時(shí)間長、治療費(fèi)用昂貴。盡管已采取多項(xiàng)措施預(yù)防感染的發(fā)生，髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的發(fā)病率仍達(dá)1%～3%[1]，并且隨著接受關(guān)節(jié)置換的患者人數(shù)逐年增長，發(fā)生假體周圍感染的人數(shù)也將不斷增加，給患者及醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，由于假體周圍感染的病原菌分布呈現(xiàn)復(fù)雜化、耐藥菌甚至多重耐藥菌的感染比例不斷增加[2]，給臨床醫(yī)師在感染的預(yù)防及治療上帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，本文對假體周圍感染的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病原菌分布與耐藥性變化、治療策略等的研究進(jìn)展做一綜述，以期能協(xié)助臨床醫(yī)師更好地預(yù)防和治療假體周圍感染，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

1 發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的發(fā)生是病原菌、假體和人體三者間相互作用的結(jié)果，病原菌多通過以下三種途徑引起感染：a)術(shù)中污染。因無菌操作不規(guī)范引起污染，病原菌黏附于假體或直接進(jìn)入手術(shù)部位，進(jìn)而種植引起感染；b)菌血癥。各種原因?qū)е滦g(shù)后病原菌經(jīng)初始感染灶(如：皮膚、消化道、泌尿道、呼吸道等)入血引起菌血癥，經(jīng)血液循環(huán)播種到手術(shù)部位；c)傷口并發(fā)癥。因傷口愈合不佳或傷口感染使淺層病原菌侵入，蔓延至受累關(guān)節(jié)[3]。根據(jù)假體周圍感染癥狀持續(xù)時(shí)間常將其分為：急性感染(小于3個(gè)月)、遲發(fā)性感染(3～12個(gè)月)、慢性感染(大于12個(gè)月)[4]。急性與遲發(fā)性感染多因術(shù)中污染或術(shù)后傷口并發(fā)癥引起病原菌侵入，而慢性感染則多因遠(yuǎn)處初始感染灶的病原菌入血引起菌血癥，經(jīng)血液循環(huán)播散至受累關(guān)節(jié)[5]。

營養(yǎng)不良、病理性肥胖、糖尿病、貧血、圍術(shù)期輸血、凝血功能障礙、類風(fēng)濕性疾病、免疫系統(tǒng)抑制、手術(shù)部位既往感染史或多次手術(shù)史等均為假體周圍感染的危險(xiǎn)因素[6-7]，具有危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)后感染的發(fā)生率將由無危險(xiǎn)因素患者的0.5%提高至1.6%，甚至更高[6]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)人群的皮膚及鼻腔有較高的葡萄球菌定植率，其中皮膚耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)及耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci，MRCNS)的定植率分別達(dá)5%和25%，而鼻腔甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)及MRSA的定植率分別達(dá)26%和6%[8]。術(shù)前MRSA的定植是術(shù)后假體周圍感染的危險(xiǎn)因素，將使術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)增加9倍[9]。Nicholson等[10]研究發(fā)現(xiàn)，假體周圍感染患者的關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本培養(yǎng)分離出的葡萄球菌與鼻腔中分離出的葡萄球菌的匹配率高達(dá)85%，進(jìn)一步證實(shí)二者間的相關(guān)性。

2 假體周圍感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

假體周圍感染的診斷需要結(jié)合詳細(xì)的病史與體格檢查、血清學(xué)、微生物學(xué)、病理學(xué)及影像學(xué)等檢查結(jié)果。其中，受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本的微生物培養(yǎng)結(jié)果對假體周圍感染的診斷至關(guān)重要。假體周圍感染的處理原則與無菌性松動完全不同，診斷延誤或漏診將增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究提出了假體周圍感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但目前應(yīng)用最為廣泛的是肌肉骨骼感染協(xié)會(musculoskeletal infection society，MSIS)制定的標(biāo)準(zhǔn)[11]：a)符合以下2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)的任意1個(gè)：(a)存在與受累關(guān)節(jié)相通的竇道；(b)2個(gè)或2個(gè)以上的關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本微生物培養(yǎng)陽性。b)符合以下5個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)的任意3個(gè)：(a)血沉大于30 mm/h、C反應(yīng)蛋白大于10 mg/L；(b)關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于3 000/μL；(c)關(guān)節(jié)液多核中性粒細(xì)胞比例大于80%；(d)病理切片5個(gè)或5個(gè)以上的高倍鏡視野下發(fā)現(xiàn)超過5個(gè)白細(xì)胞；(e)一個(gè)關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本微生物培養(yǎng)陽性。在臨床實(shí)際工作中，某些患者盡管并未符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍有可能假體周圍感染，此時(shí)，就需要臨床醫(yī)生通過詳細(xì)評估所有的術(shù)前及術(shù)中資料做出判斷。

3 病原菌分布及耐藥性

3.1 病原菌分布 假體周圍感染的病原菌譜復(fù)雜，可由單一病原菌或多種病原菌混合感染引起。病原菌的種類影響宿主對感染的反應(yīng)、軟組織和宿主骨損傷與破壞的程度及治療的成功率[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，假體周圍感染以革蘭氏陽性菌為主，占64.6%～74.3%[12]，其中以人體皮膚的定植菌，凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所占比例最高，分別為16.7%～47%和12%～44%[13-14]，其次為鏈球菌及腸球菌，分別為9%～10%、3%～7%[14]。近年來革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的假體周圍感染有所增加，達(dá)8%～48.1%[15]，其中以大腸埃希菌所占比例最高，達(dá)3%～16.3%，其次為銅綠假單胞菌、變形桿菌、沙門氏菌、克雷伯桿菌等[16]。不同研究報(bào)道的多種病原菌導(dǎo)致的混合感染比例有所差異，在10%～20%[17-18]。而厭氧菌及真菌引起的感染相對罕見，Tande等[3]報(bào)道厭氧菌感染的發(fā)生率約為3%，Bjerke-kroll等[19]分析785例假體周圍感染病例的病原菌分布后發(fā)現(xiàn)僅1例(0.6%)是由假絲酵母菌引起。但是，因?yàn)閰捬蹙罢婢腥境Ｒ饑?yán)重的并發(fā)癥，治療效果差、治療費(fèi)用昂貴，故也應(yīng)引起我們的重視。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)導(dǎo)致假體周圍感染的病原菌分布有所差異[2，20]。Aggarwal等統(tǒng)計(jì)美國及歐洲兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共1 670例髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的病原菌后發(fā)現(xiàn)：在美國由金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的感染占31%，而在歐洲僅為13%；凝固酶陰性葡萄球菌導(dǎo)致的感染在美國為20.2%，而在歐洲則高達(dá)39.3%；厭氧菌導(dǎo)致的感染美國與歐洲分別為9%和0.9%。此外，在美國引起感染的葡萄球菌對甲氧西林的耐藥率要高于歐洲，分別為48.1%和12.8%[2]。此外，由于感染防控政策的改變及不恰當(dāng)?shù)氖褂每咕幬镌斐傻倪x擇性壓力等原因，同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)不同時(shí)期假體周圍感染的病原菌分布也會發(fā)生改變。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)分析該醫(yī)療機(jī)構(gòu)14年來引起假體周圍感染的病原菌后發(fā)現(xiàn)，由MRSA、鏈球菌及變形桿菌導(dǎo)致的感染比例在不斷增加[19]。

3.2 病原菌耐藥性 由于社區(qū)及醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)不恰當(dāng)?shù)目咕幬锸褂貌呗?，假體周圍感染中耐藥菌所占比例逐年增長[21]。葡萄球菌引起的感染歷來受到重視，不僅因?yàn)槠渚哂休^高的致病性，還因?yàn)槠鋵Χ喾N抗菌藥物具有較高的耐藥性。近年來由耐甲氧西林葡萄球菌導(dǎo)致的假體周圍感染比例不斷升高，MRCNS及MRSA的感染率分別高達(dá)32%～61%和20%～53%[19]。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)葡萄球菌對甲氧西林耐藥將誘導(dǎo)對其他多種抗菌藥物的耐藥[22]。Anguita等[23]報(bào)道耐甲氧西林葡萄球菌對慶大霉素及妥布霉素的耐藥率分別達(dá)27.27%～40%和35%～56%。此外，近年來的一系列研究也發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性菌對頭孢菌素類抗菌藥物的耐藥率也有升高的趨勢。Marchaim等發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌對第1代頭孢菌素(頭孢唑啉)和第2代頭孢菌素(頭孢呋辛)的耐藥率分別高達(dá)62%及72%，并且對第3代及第4代頭孢菌素的耐藥率亦不斷增加[24-26]。

病原菌分布的差異、毒力的增強(qiáng)、耐藥率的增加使假體周圍感染的治療更具挑戰(zhàn)性[26]。了解病原菌分布與耐藥性不僅有助于選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式及抗感染方案，還有助于避免因使用廣譜抗菌藥物可能導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥(如：腎損害、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉、藥物過敏、機(jī)會性感染等)及耐藥菌的產(chǎn)生[27]。

4 培養(yǎng)陰性原因分析

明確病原菌對假體周圍感染的診斷與治療至關(guān)重要。然而在實(shí)際工作中，7%～25%的病例盡管存在其他有力證據(jù)支持為假體周圍感染，但卻無法檢出病原菌，進(jìn)而給診斷帶來不確定性，并給恰當(dāng)抗菌藥物的選擇帶來挑戰(zhàn)[13，28]。多種因素導(dǎo)致假體周圍感染患者出現(xiàn)培養(yǎng)陰性，其中最常見的原因包括：a)在獲取關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本前使用抗菌藥物[28]；b)病原菌包含于生物膜內(nèi)，黏附于假體表面及周圍組織，關(guān)節(jié)液中浮游的病原菌數(shù)量極少，傳統(tǒng)的培養(yǎng)手段無法檢出包含于生物膜內(nèi)的病原菌[29]；c)不能選擇恰當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基及培養(yǎng)時(shí)間不當(dāng)。某些非典型致病菌，如：真菌、結(jié)核分枝桿菌不能在普通的需氧或厭氧培養(yǎng)基生長，而銅綠假單胞菌及凝固酶陰性葡萄球菌則需要1～2周的培養(yǎng)時(shí)間[3]。d)于非感染區(qū)獲取標(biāo)本、標(biāo)本的運(yùn)送延誤或暴露于極端的環(huán)境等也將影響病原菌檢出[30]。因此，為提高培養(yǎng)陽性率，對可疑的病例在明確診斷前不應(yīng)使用抗菌藥物，對于已使用抗菌藥物的患者關(guān)節(jié)液或組織標(biāo)本的獲取應(yīng)在停止使用抗菌藥物14 d后進(jìn)行[31]。同時(shí)，應(yīng)正確保存標(biāo)本并及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)懷疑為非典型病原菌感染時(shí)(如：真菌或分枝桿菌)，應(yīng)根據(jù)菌種選擇恰當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基，并可適當(dāng)延長培養(yǎng)時(shí)間至2～3周[32]。

5 假體周圍感染的預(yù)防

圍術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物是降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的有效手段，使感染的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低8%，相對風(fēng)險(xiǎn)降低81%[33]。美國骨科醫(yī)師協(xié)會(American academy of orthopaedic surgeons，AAOS)建議：髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的預(yù)防性抗菌藥物首選第1代或第2代頭孢菌素(如：頭孢唑啉或頭孢呋辛)；當(dāng)有使用頭孢菌素類抗菌藥物的禁忌證時(shí)可選擇克林霉素或萬古霉素；對存在MRSA定植或有發(fā)生MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)的患者可選擇萬古霉素[34]。理論上，第1代及第2代頭孢菌素類抗菌藥物的抗菌譜能有效覆蓋約40%的革蘭氏陰性菌及絕大多數(shù)的革蘭氏陽性菌[12]。但隨著革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的假體周圍感染比例的增加及病原菌對頭孢菌素類抗菌藥物耐藥率的升高，有學(xué)者認(rèn)為有必要根據(jù)本地區(qū)的病原菌譜及耐藥譜來調(diào)整預(yù)防性抗菌藥物的使用方案，并擴(kuò)大抗菌譜[35-36]。Bosco等[34]納入5 389例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)病例，根據(jù)預(yù)防性抗菌藥物的不同分為：聯(lián)合組(頭孢唑啉聯(lián)合慶大霉素或氨曲南)與頭孢唑啉組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組傷口感染率(0.55%)較頭孢唑啉組(1.19%)明顯降低，并且由革蘭氏陰性菌引起的感染聯(lián)合組(0.00%)也較頭孢唑啉組(0.032%)明顯降低。Stefansdottir等[36]報(bào)道，將萬古霉素作為預(yù)防性抗菌藥物可顯著降低術(shù)后由MRSA導(dǎo)致的感染，感染率自0.23%降至0.07%。使用廣譜抗菌藥物或聯(lián)合使用多種抗菌藥物理論上能更有效地覆蓋葡萄球菌屬及其他革蘭氏陰性菌，但常規(guī)使用是否會誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生、增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，還有待進(jìn)一步論證，目前并不推薦常規(guī)使用。

此外，流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，人群中有較高的葡萄球菌定植率[9，36]，并且相關(guān)研究也已證實(shí)，術(shù)前MRSA的定植是術(shù)后假體周圍感染的危險(xiǎn)因素[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，MRSA的篩查與去定植能有效降低假體周圍感染發(fā)生率[8]。因此，有學(xué)者建議對所有擬行關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)前鼻部MRSA定植的篩查，對存在MRSA定植的患者，進(jìn)行去定植治療，即：術(shù)前5 d于鼻部涂搽2次莫匹沙星軟膏，術(shù)前一天晚上及術(shù)晨各進(jìn)行一次洗必泰擦浴，圍術(shù)期的預(yù)防性抗菌藥物選擇萬古霉素，術(shù)后繼續(xù)使用5 d莫匹沙星軟膏，以降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)[37]。

6 假體周圍感染的治療

假體周圍感染的治療方式包括：長期抑菌療法、擴(kuò)創(chuàng)保留假體、一期翻修、二期翻修、關(guān)節(jié)融合術(shù)及截肢術(shù)。治療方式的選擇應(yīng)綜合考慮感染持續(xù)時(shí)間、軟組織條件、病原菌種類與耐藥性、并存疾病、患者對功能的要求及經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。對存在手術(shù)禁忌證并且對關(guān)節(jié)功能要求不高的患者，可選擇長期抑菌療法[30]。而對于嚴(yán)重感染威脅生命的患者，若無其他有效控制手段，可能需行關(guān)節(jié)融合術(shù)或截肢術(shù)[38]。擴(kuò)創(chuàng)保留假體、一期翻修及二期翻修相對于前3種治療方式更常用于假體周圍感染的治療。文獻(xiàn)報(bào)道，擴(kuò)創(chuàng)保留假體的治療成功率為20%～68%，一期翻修的治療成功率為50%～87%，而二期翻修的治療成功率相對較高，達(dá)56%～100%[38-40]。目前關(guān)于治療方式的選擇還無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究認(rèn)為：擴(kuò)創(chuàng)保留假體僅適用于極小部分感染癥狀，持續(xù)時(shí)間小于3個(gè)星期或假體植入時(shí)間小于30 d，并且假體固定良好的患者，此時(shí)生物膜尚未形成，通過充分?jǐn)U創(chuàng)及后續(xù)的抗感染治療有治愈的可能[40]；一期翻修適用于軟組織條件良好、術(shù)前已明確病原菌，并且病原菌對抗菌藥物具有良好敏感性的病例[41]；而對于軟組織條件不佳、微生物培養(yǎng)陰性、高毒力致病菌及耐藥菌所致的感染，選擇二期翻修的治療成功率更高[39]。

美國感染性疾病協(xié)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)建議：對選擇擴(kuò)創(chuàng)保留假體或一期翻修的患者，術(shù)后應(yīng)靜脈使用敏感抗菌藥物2～6周，序貫3個(gè)月的口服抗菌藥物治療。對于選擇二期翻修的患者，在第一期手術(shù)后亦需靜脈使用敏感抗菌藥物4～6周，序貫3個(gè)月的口服抗菌藥物治療[41]。抗菌藥物的選擇及使用療程應(yīng)個(gè)體化，綜合考慮病原菌的種類、耐藥性、藥物生物利用度及不良反應(yīng)等因素。有研究顯示，聯(lián)合利福平的抗感染治療方案能有效清除葡萄球菌導(dǎo)致的感染、防止感染復(fù)發(fā)，但為預(yù)防利福平耐藥性的產(chǎn)生，利福平常需聯(lián)合其他抗菌藥物包括：喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、復(fù)發(fā)新諾明及利奈唑胺等[42]。

假體周圍感染不僅給患者及醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，也給關(guān)節(jié)外科醫(yī)師帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管臨床醫(yī)師及相關(guān)研究人員在假體周圍感染的預(yù)防、診斷及治療方面已取得一些進(jìn)展，但隨著患者人群分布特征的改變、并存疾病患病率的增加、高毒力病原菌及耐藥菌感染比例的增長，假體周圍感染的治療依然困難重重。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，首先應(yīng)加強(qiáng)病原菌分布及耐藥性的監(jiān)測，以指導(dǎo)治療方案的制定，提高治療成功率，并規(guī)范抗菌藥物的使用，減少耐藥菌的產(chǎn)生及不良反應(yīng)發(fā)生率；其次，由于目前假體周圍感染培養(yǎng)陰性率仍較高，且對于是否需調(diào)整預(yù)防性抗感染方案及進(jìn)行MRSA的篩查與去定植仍存爭議，還需進(jìn)一步研究以提高病原菌檢出率，并論證擴(kuò)大預(yù)防性抗菌藥物的抗菌譜及MRSA去定植的有效性及合理性；最后，對于假體周圍感染的手術(shù)方式、抗菌藥物的選擇及療程尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需更高質(zhì)量的研究明確各種手術(shù)方式的適應(yīng)證及抗菌藥物的療程，以指導(dǎo)治療方案的制定。

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高健(1990- )，男，研究生在讀，山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，030001。

1008-5572(2017)03-0247-05

R687.4+2

A

2016-11-08

*本文通訊作者：周宗科

陳志，周宗科.髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的診治進(jìn)展[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(3)：247-251.