于澤奇++程世翔++涂悅++茍莞苓

[摘要] 顱腦創(chuàng)傷是一種常見外傷，在全球范圍內(nèi)都有極高的致死、致殘率。顱腦創(chuàng)傷所誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥病理形態(tài)復(fù)雜，病程進(jìn)展緩慢，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。然而，由于缺少對(duì)該類疾病人群的長期跟蹤，相關(guān)病理信息尚不十分全面，且易與其它神經(jīng)退行性病變相混淆，導(dǎo)致對(duì)該類疾病的診療存在一定困難。盡管如此，隨著對(duì)該類疾病研究的深入，以及新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，近些年，對(duì)顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥的研究取得了長足的進(jìn)步。本文從顱腦創(chuàng)傷出發(fā)，針對(duì)其誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥的病理分類、病理過程以及潛在的診斷標(biāo)志物進(jìn)行歸納、總結(jié)，為該類疾病的診斷、鑒別與治療提供借鑒。

[關(guān)鍵詞] 顱腦創(chuàng)傷；慢性創(chuàng)傷性后遺癥；病理特征；診斷標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)] R651.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（a）-0034-04

Research progress in chronic traumatic encephalopathy induced by traumatic brain injury

YU Zeqi1 CHENG Shixiang1 TU Yue1 GOU Wanling2 WANG Jingyi2 ZHANG Sai1▲

1.Neurology and Neurosurgery Hospital，Affiliated Hospital of Logistics College of Chinese People′s Armed Police Force （PAP）；Tianjin Key Laboratory of Neurotraum Repair；Institute of Traumatic Brain Injury and Neuroscience of PAP，Tianjin 300162，China；2.Center Laboratory of Logistics University of PAP，Tianjin 300309，China

[Abstract] Traumatic brain injury represents a leading cause of morbidity and mortality around the world.Chronic traumatic encephalopathy has put a real strain on individuals，families and society，which pathology is complex and course is prolonged.Because of the limited case numbers，the incomprehensive pathological information and easy to be confused with other neurodegenerations，there are difficulties in the diagnosis and treatment of chronic traumatic encephalopathy.As further study and the development of new technology，great advancements in treatment and therapy have been made in recent years.This review describes our current understanding of the range of pathologies observed in survivors of traumatic brain injury，and the potential biomarkers of chronic traumatic encephalopathy，which provides reference for the diagnosis， differentiation and treatment of the disease.

[Key words] Traumatic brain injury；Chronic traumatic encephalopathy；Pathologic feature；Diagnostic marker

顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）是一種常見外傷，占全身創(chuàng)傷發(fā)病率第二位，其發(fā)生率逐年升高，嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量[1]。同時(shí)，TBI能夠引發(fā)不同程度的慢性創(chuàng)傷性后遺癥（chronic traumatic encephalopathy，CTE），例如癡呆、阿爾茨海默癥、帕金森病、抑郁、焦躁不安、精神行為異常，甚至出現(xiàn)侵襲性行為等，這已得到越來越多人的廣泛關(guān)注。研究表明，TBI損傷程度越高，CTE的發(fā)生概率就越大[2]。然而，由于TBI誘發(fā)CTE的病程進(jìn)展緩慢，因此多易受到環(huán)境因素影響。目前針對(duì)TBI誘發(fā)CTE的研究尚屬初期，缺少標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法及治療方案，為此本文將對(duì)其病理分類、病理過程以及診斷標(biāo)志物進(jìn)行綜述，為臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

1 顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)慢性創(chuàng)傷性后遺癥的病理分類

1.1 根據(jù)顱腦創(chuàng)傷的種類分類

根據(jù)顱腦創(chuàng)傷類型的不同，TBI誘發(fā)慢性創(chuàng)傷性后遺癥可分為兩類[3]。類型1，單次中重度顱腦創(chuàng)傷（single，moderate or severe traumatic brain injury，sTBI）誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥；類型2，多次輕度顱腦創(chuàng)傷（repetitive， meld traumatic brain injury，rTBI）誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥。后者往往出現(xiàn)在拳擊、籃球等專業(yè)運(yùn)動(dòng)員中，由于病例數(shù)量受到一定的限制，故其研究較單次中重度顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥相對(duì)粗淺。目前的研究結(jié)果表明，二者無論從臨床表現(xiàn)、后遺癥傾向性上都存在著巨大差異。例如，從診斷角度來看，單次中重度顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥晚期幸存者往往形成阿爾茨海默癥類型的癡呆[4]，而多次輕度顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥與阿爾茨海默癥無顯著相似的臨床表征。

1.2 根據(jù)病理特征分類

由于缺少相關(guān)信息的采集，早期TBI患者誘發(fā)CTE的發(fā)現(xiàn)往往源于尸檢，最常見的病理特征是大腦半球或小腦不同程度的萎縮變形，以及暫時(shí)性或永久性的額葉萎縮，即彌漫性腦萎縮[3]。除此之外，還會(huì)出現(xiàn)較為明顯的大腦暫時(shí)性減重，中腦黑質(zhì)褪色及變性等。在創(chuàng)傷后1年或更長時(shí)間，有部分患者出現(xiàn)胼胝體萎縮現(xiàn)象，甚至在一些病例中，出現(xiàn)透明隔，特別是胼胝體-透明隔（cavum septum pellucidum，CSP）消失現(xiàn)象[4]。

根據(jù)患者的上述病理特征，McKee及其研究團(tuán)隊(duì)將CTE分為四類[5]。類型1：大腦皮層出現(xiàn)不等數(shù)量的神經(jīng)纖維素瘤（neurofibrillary tangles，NFTs）和神經(jīng)線，但小腦與基底核未出現(xiàn)該現(xiàn)象；同時(shí)大腦皮層未出現(xiàn)彌漫性淀粉樣斑塊。類型2：大腦皮層出現(xiàn)不等數(shù)量的NFTs和神經(jīng)線，小腦與基底核出現(xiàn)或未出現(xiàn)該現(xiàn)象；同時(shí)大腦皮層出現(xiàn)彌漫性淀粉樣斑塊。類型3：腦干出現(xiàn)大量NFTs和神經(jīng)線，但小腦、大腦皮層與基底核零星出現(xiàn)或不出現(xiàn)該現(xiàn)象；同時(shí)大腦皮層未出現(xiàn)彌漫性淀粉樣斑塊。類型4：大腦皮層、腦干、基底核零星出現(xiàn)或不出現(xiàn)NFTs和神經(jīng)線，小腦無NFTs以及神經(jīng)線；同時(shí)大腦皮層未出現(xiàn)彌漫性淀粉樣斑塊。

1.3 根據(jù)病理進(jìn)程的分類

CTE的病理表征始于創(chuàng)傷位置附近，大腦皮層及較淺區(qū)域的血管最先出現(xiàn)異常。然而，由于CTE的病理進(jìn)程十分緩慢，病理上出現(xiàn)顯著變化往往需要數(shù)十年。McKee及其研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者CTE的病程，將其分為四個(gè)階段，病程依次增加[5]。

階段1：腦重量正常，創(chuàng)傷位置附近血管出現(xiàn)磷酸化Tau蛋白染色；背外側(cè)額葉皮質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維及星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集。階段2：腦重量正常，創(chuàng)傷位置附近出現(xiàn)多個(gè)深溝延伸至臨近皮質(zhì)區(qū)；內(nèi)側(cè)顳葉未出現(xiàn)磷酸化Tau蛋白染色。階段3：腦重量輕微減輕，腦萎縮輕微，側(cè)腦室和第三腦室輕微擴(kuò)張；隔膜異常；藍(lán)斑及黑質(zhì)出現(xiàn)中等程度的褪色；丘腦和乳頭體萎縮；額葉皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)均出現(xiàn)磷酸化Tau蛋白的廣泛表達(dá)；扁桃核、海馬體、內(nèi)嗅皮質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)纖維。階段4：腦重量明顯減少，內(nèi)側(cè)顳葉、丘腦、海馬體、乳頭體均出現(xiàn)明顯萎縮；大腦皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、中腦、基底核、腦干、脊椎磷酸化Tau蛋白表達(dá)顯著，而距狀裂皮質(zhì)則只零星表達(dá)；皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束軸突顯著減少。

上述根據(jù)病程的分類方法對(duì)臨床研究能夠起到一定的提示作用。例如，研究表明，CTE往往在發(fā)展到第四階段才會(huì)引起明顯的癡呆表征，且這種由CTE引發(fā)的癡呆尚無明顯有效的治療方案[6]，因此提早預(yù)防對(duì)于該疾病的預(yù)后具有重要意義。

2 顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)慢性創(chuàng)傷性后遺癥的病理過程

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

在大多數(shù)神經(jīng)退行性病變中，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)均被視為一個(gè)重要的病理過程[7]。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的出現(xiàn)往往作為CTE早期診斷的參考依據(jù)之一。同時(shí)，研究表明，在患者及動(dòng)物模型發(fā)生顱腦創(chuàng)傷時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)即刻產(chǎn)生一系列復(fù)雜的炎性反應(yīng)，血腦屏障的通透性增強(qiáng)，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞在內(nèi)的浸潤炎性細(xì)胞與腦部的小膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)被激活[8]。在正常生理?xiàng)l件下，這些細(xì)胞參與完急性炎癥反應(yīng)后迅速恢復(fù)到靜息狀態(tài)。然而，在對(duì)于一些重型TBI 患者，其神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)從急性發(fā)展為慢性，神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞長期處于激活狀態(tài)，即使TBI已發(fā)生數(shù)十年，該現(xiàn)象依然無法得到明顯改善[9]。

目前針對(duì)TBI引起的神經(jīng)炎性研究已取得一定進(jìn)展。研究表明，在動(dòng)物模型發(fā)生TBI的過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量及活化狀態(tài)隨病程進(jìn)展而動(dòng)態(tài)變化。比如在急性炎癥過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞既表現(xiàn)出炎性相關(guān)M1型巨噬細(xì)胞的性質(zhì)，同時(shí)又兼?zhèn)鋼p傷修復(fù)相關(guān)M2型巨噬細(xì)胞的特征[10]。然而，在急性炎癥轉(zhuǎn)為慢性炎癥后，小膠質(zhì)細(xì)胞又表現(xiàn)出以M1型巨噬細(xì)胞特征為主的相關(guān)性質(zhì)[11]。因此，針對(duì)以小膠質(zhì)細(xì)胞為代表的動(dòng)態(tài)變化過程，很可能為臨床上TBI誘發(fā)CTE的診療提供新的理論依據(jù)。

2.2 神經(jīng)元減少

重型TBI患者在創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)大多發(fā)生急性炎癥反應(yīng)，因而在急性炎癥反應(yīng)期間出現(xiàn)神經(jīng)元的萎縮甚至減少是必然的結(jié)果。然而，有一部分重型TBI患者，在神經(jīng)系統(tǒng)急性炎癥反應(yīng)消失后神經(jīng)元萎縮或減少現(xiàn)象依然存在，主要體現(xiàn)在海馬體的持續(xù)萎縮與丘腦神經(jīng)元密度的不斷下降。在新皮質(zhì)區(qū)、黑質(zhì)、小腦、藍(lán)斑中也出現(xiàn)神經(jīng)元的減少，但程度不盡相同[12]，這些神經(jīng)元的減少往往經(jīng)歷了程序化壞死的過程。值得注意的是，在TBI誘發(fā)的慢性創(chuàng)傷性后遺癥中，黑質(zhì)同樣出現(xiàn)神經(jīng)元減少，并伴有突觸核蛋白病理異常的現(xiàn)象。而生存期超過15個(gè)月的重型TBI患者，神經(jīng)元的髓鞘還會(huì)出現(xiàn)萎縮甚至降解的現(xiàn)象[13]。另一方面，重型TBI患者受到創(chuàng)傷后，在接下來的幾個(gè)月中軸突將持續(xù)萎縮，這一現(xiàn)象甚至在創(chuàng)傷后數(shù)十年依然存在，造成這一現(xiàn)象的主要原因可能是淀粉纖維素蛋白前體在炎性反應(yīng)下持續(xù)激活[14]。與重型TBI患者不同，輕型TBI患者神經(jīng)元軸突萎縮或消失并不是十分明顯，但在一些病例中，神經(jīng)元出現(xiàn)了鞘磷脂染色現(xiàn)象，這提示神經(jīng)元雖然沒有出現(xiàn)顯著的萎縮但也可能發(fā)生了脫髓鞘化現(xiàn)象[15]。

3 顱腦創(chuàng)傷誘發(fā)慢性創(chuàng)傷性后遺癥的潛在診斷標(biāo)志物

3.1 微管相關(guān)蛋白Tau

對(duì)于大多數(shù)TBI患者，軸突微管損傷的概率很高，直接導(dǎo)致物質(zhì)及信息傳輸中斷，進(jìn)而造成彌散性軸索損傷[16]。而軸突微管的完整性及功能性與微管相關(guān)蛋白Tau（microtubule-associated protein tau，Tau）息息相關(guān)。微管相關(guān)蛋白Tau在正常腦組織中存在表達(dá)，但在顱腦創(chuàng)傷后，微管相關(guān)蛋白Tau的表達(dá)異常有可能成為診斷的參考指標(biāo)之一。

另外，研究表明，在重型TBI患者（通常生存時(shí)間短于4周的組織樣本中），微管相關(guān)蛋白Tau的表達(dá)與病理進(jìn)程無直接關(guān)系[17]。而與之相反的是，在輕型TBI患者樣本中，出現(xiàn)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau異常積聚[18]，同時(shí)還能觀察到局部組織血管周圍出現(xiàn)大量免疫相關(guān)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，并伴有腦膜下大量刺狀的星形膠質(zhì)細(xì)胞的出現(xiàn)[19]，提示高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau有可能成為輕型TBI患者的診斷標(biāo)志物。

3.2 β-淀粉樣纖維蛋白

在已報(bào)道的TBI病例中，彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury，DAI）普遍存在[20]。免疫組化顯示，在受損的軸突附近，β-淀粉樣纖維蛋白前體（β-amyloid precursor protein，APP）往往出現(xiàn)累積，這一現(xiàn)象在顱腦創(chuàng)傷后幾個(gè)小時(shí)就可以被檢測(cè)到。除此之外，APP還與早老素1及β位點(diǎn)APP切割酶共定位，APP在后兩者的作用下，被切割形成β淀粉樣纖維蛋白（β-amyloid，Aβ）。與同齡健康人相比，TBI患者的Aβ斑塊著色顯著增多。但TBI發(fā)生的隨后幾個(gè)月，重型TBI患者的淀粉樣循環(huán)受到抑制，導(dǎo)致Aβ斑塊逐漸減少。然而，與同齡健康人相比，存活期超過一年的TBI患者組織中Aβ斑塊程度仍然偏高[21]。

3.3 反式激活應(yīng)答DNA結(jié)合蛋白43

反式激活應(yīng)答DNA結(jié)合蛋白43（transactive response DNA-binding protein 43，TDP-43）廣泛表達(dá)于全身各個(gè)臟器的細(xì)胞核內(nèi)，因其分子量為43kDa而得名。然而，在特定條件下，定位于細(xì)胞核內(nèi)的TDP-43會(huì)游離至細(xì)胞質(zhì)，并發(fā)生多聚泛素化及高度磷酸化修飾。這種異常的TDP-43存在于額顳葉癡呆以及肌萎縮側(cè)索硬化病在內(nèi)的大多數(shù)神經(jīng)退行性病變中，而在少數(shù)阿爾茨海默病、帕金森病以及正常老年人中也能檢測(cè)到異常的TDP-43表達(dá)[22]。對(duì)于大多數(shù)TBI患者，神經(jīng)系統(tǒng)胞質(zhì)形式異常的TDP-43主要存在于海馬體、顳皮層以及杏仁體內(nèi)[23]。也有少數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化患者其尸檢結(jié)果顯示，胞質(zhì)形式TDP-43在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與TBI患者極為相似，因而猜測(cè)肌萎縮側(cè)索硬化可能是TBI造成的晚期后遺癥[24]。另一方面，微管相關(guān)蛋白Tau與β淀粉樣纖維蛋白在重型TBI與輕型TBI患者中的表征十分相似，而TDP-43于二者間的表達(dá)存在較大差異。研究表明，在TBI患者神經(jīng)系統(tǒng)中，若TDP-43表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，則該患者更可能發(fā)生重型TBI[24]。因此，針對(duì)TDP-43的檢測(cè)，將有可能成為TBI預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。

4 展望

TBI誘發(fā)的CTE是神經(jīng)系統(tǒng)重要疾病之一，嚴(yán)重威脅人類健康。近些年，隨著對(duì)該類疾病重視程度的增加，以及對(duì)相應(yīng)病例樣本的持續(xù)跟蹤，對(duì)TBI誘發(fā)的CTE診療有了長足的進(jìn)步。本文針對(duì)已有的研究，著重總結(jié)了TBI誘發(fā)CTE的病理分類、病理過程以及潛在診斷標(biāo)志物。然而，由于該類疾病病因復(fù)雜、病程發(fā)展緩慢、患者個(gè)體間差異較大且極易受環(huán)境中多種因素影響，因此，對(duì)該類疾病的研究尚處于初步階段。就目前所取得的研究成果，臨床上尚不能提出針對(duì)TBI誘發(fā)CTE有效的治療方案，目前的常規(guī)治療方法只能對(duì)癥進(jìn)行緩解，尚缺乏有效的治療方案，所以建立一種從根本上對(duì)慢性創(chuàng)傷性后遺癥的治療方法極其重要。我們相信，隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，TBI誘發(fā)CTE的診斷與靶向性治療將在不久的將來成為可能。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：王雪）